Домой Регистрация
Приветствуем вас, Гость



Форма входа

Население


Вступайте в нашу группу Вконтакте! :)




ПОИСК


Опросник
Используете ли вы афоризмы и цитаты в своей речи?
Проголосовало 514 человек


Трансляционная медицина что это такое


Трансляционная медицина — что это такое?

Трансляционная медицина — это направление, которое предполагает передачу всех достижений науки, всех исследований в практическое здравоохранение.

Зачастую от процесса открытия до внедрения полезной технологии в массовое применение проходит очень много времени. Например, сейчас в среднем на разработку одного лекарства требуется около 10–15 лет. Как сократить это время? Опыт зарубежных коллег в решении  проблем перестройки и ускорения сложного и длительного процесса представлен в медицинском переводе этой статьи.

Речь пойдет о двух новых открытиях, сделанных в лабораториях Северо-Западного университета (Northwestern labs). Они послужили основой для клинических испытаний, проведенных в Медицинской школе Северо-Западного университета (Northwestern Medicine) и Онкологическом центра Лурье (the Lurie Cancer Center).

Важнейшие научные достижения прорывного характера, сделанные в лаборатории Северо-Западного университета — это только начало для ученых, врачей и научных сотрудников этой лаборатории. Медицинская школа Фейнберга — и Северо-Западный университет в более широком смысле — все более интенсивно концентрируют свои усилия на обеспечении того, чтобы впечатляющие открытия, сделанные ведущими учеными, как можно скорей превратились в методы лечения, существенно улучшающие здоровье человека.

«Наша задача увидеть, что фундаментальные исследования, проводимые в университете, на каждом уровне приносят пользу обществу», — сказал Джей Уолш (Jay Walsh, PhD), д-р наук, вице-президент по научным исследованиям Северо-Западного университета. «В частности, цель биомедицинских научных исследований состоит в том, чтобы результаты исследований, полученные в лаборатории, перевести в медицинскую практику и тем самым улучшить качество жизни пациентов».

Трансляционная медицина, так называется эта область медицины, не является новой идеей. Однако в наши дни акцент на ускорение внедрения научных открытий в медицинскую практику: от результатов лабораторных исследований до использования для лечения пациента, становится все более важным для научно-исследовательских институтов, официальных лиц, разрабатывающих научную стратегию, и систем здравоохранения по всей стране. Северо-Западный университет сегодня находится на переднем крае этого движения.

«Исследования по внедрению результатов, полученных в научных лабораториях, в практику здравоохранения были всегда. Что изменилось сейчас — это скорость, с которой открытия, сделанные в лаборатории, внедряются в практическую медицину, и возможность перевести эти открытия в реальные методы лечения, что особенно характерно для Северо-Западного университета», — сказал Льюис Смит (Lewis Smith, MD), доктор медицины, заместитель вице-президента по научным исследованиям и профессор медицины в Отделении лечения легочной патологии и критических состояний. «Здесь есть выдающиеся научные кадры, великолепное оборудование и лаборатории, и разнообразные ресурсы, которые помогают исследователям выполнять эту работу по переносу научных разработок в практическую плоскость, что так важно для тех из нас, кто думает о пациентах. Это многообещающее время».

Преодоление разрыва между научной разработкой и ее использованием для лечения пациента

В университете существует более 100 новых открытий — от лекарственных препаратов до медицинских устройств, диагностики и материалов медицинского назначения, которые в настоящее время находятся на разных этапах их перевода в медицинскую практику.

Так, в частности, два клинических испытания лекарственных препаратов, которые в настоящее время проводятся в Медицинской школе Фейнберга, представляют собой уникальный пример приверженности Северо-Западного университета к исследованиям по переносу результатов научных открытий и достижений в сферу практического применения в медицине.

Ранее в этом году Медицинская школа Северо-Западного университета и Комплексный онкологический центр Роберта Х. Лурье (Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center) Северо-Западного университета приступили к начальному этапу клинического испытания нового лекарственного препарата, созданного на основе сферической нуклеиновой кислоты, действие которого нацелено на лечение глиобластомы, смертельного рака мозга, неподдающегося лечению с медианой выживаемости всего 15 месяцев.

Впервые в истории университета лекарственный препарат, который вначале появился, как первоначальная концепция в лаборатории, был проведен через этап доклинических исследований, получил утверждение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и прошел клинические испытания – и все это в Северо-Западном университете.

(Ричард Силверман (Richard Silverman, PhD), доктор наук, лауреат премии имени профессора Джона Эванса по химии (the John Evans Professor of Chemistry) Колледжа искусств и наук Вайнберга (Weinberg College of Arts and Sciences) открыл химическое соединение, прегабалин, который был использован компанией Пфайзер (Pfizer, Inc) в разработке одного из самых продаваемых лекарственных препаратов «Лирика» (Lyrica). Северо-Западный университет получил права на частичный авторский гонорар от продажи этого препарата. В конечном итоге, университет получил прибыль в размере сотен миллионов долларов, продав значительную часть этих авторских прав.)

«Такое происходит очень редко, если не сказать, как исключение, — сказал д-р Уолш. «В большинстве случаев Вам нужно выйти за пределы университета, чтобы получить необходимый для этого опыт. В этом случае у нас были такие необходимые возможности, и у нас было видение и опыт относительно быстрого продвижения этого препарата».

Препарат NU-0129 является результатом сотрудничества между лабораториями, возглавляемыми Александром Стегом (Alexander Stegh, PhD), доктором наук, доцентом кафедры неврологии Отделения нейро-онкологии и медицины и Чадом Миркином (Chad Mirkin, PhD) , доктором наук, лауреатом премии им. профессора Джорджа Б. Ратмана по химии (the George B. Rathmann Professor of Chemistry) Колледжа искусств и наук им. Вайнберга (Weinberg College of Arts and Sciences), профессора медицины в Отделе гематологии и онкологии и директора Международного института нанотехнологий Северо-Западного университета (МИН/ Northwestern’s International Institute /IIN).

В лекарственном препарате используются сферические нуклеиновые кислоты — новая лекарственная платформа, изобретенная д-ром Миркиным, способная проникать через гематоэнцефалический барьер у животных – мишенью которой является ген BCL2L12, который, как впервые обнаружили Стег (Stegh) с коллегами в 2007 году, сверхэкспрессирован в глиобластоме.

В клинических испытаниях препарата NU-0129 Фазы 0, которая проводится доктором медицины Прия Кумтекар (Priya Kumthekar, MD, '11, '12 GME (высшее медицинское образование)), доцентом неврологии Отделения нейро-онкологии и медицины в Отделе гематологии и онкологии, будет изучено: способен ли этот лекарственный препарат проникать в опухоли головного мозга у людей.

Мультидисциплинарная команда, состоящая более чем из 40 человек и 25 различных подразделений, работающих в университете, сыграла важную роль в подготовке и подачи заявки в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) на проведение Исследования нового лекарственного средства (НЛС/ IND).

«Создание инфраструктуры для такого проекта не является чем-то, что проходит незаметно — это значительные ресурсы и время, поэтому это настолько необычно для университета, — говорит Энн Адамс (Ann Adams, JD), бакалавр права, заместитель директора по научным исследованиям, которая курировала процесс организации этого исследовательского проекта. «Но мы полагали, что если мы собираемся улучшить жизнь человека, нам нужно было участвовать и оказать поддержку клиническим испытаниям Фазы 0. Потому что, если бы мы этого не сделали, не было бы возможности когда-либо понять, может ли это соединение быть потенциальным лекарственным препаратом или, по крайней мере, может ли оно увеличить выживаемость людей, страдающих глиобластомой. И это действительно самый высочайший пример того, как университет может помогать приносить пользу обществу».

Будущее трансляционных исследований

Инфраструктура, которая возникла в процессе работы с препаратом NU-0129, дала возможность использовать аналогичный путь для исследования результатов второго открытия, сделанного в Северо-Западном университете.

Весной этого года, новый метод с использованием нейрональных стволовых клеток для лечения злокачественной глиомы, стал уже вторым случаем, когда университет оказал поддержку и подал заявку на Исследование нового лекарственного средства в качестве спонсора. Препарат, который работает вместе с вирусом, вызывающим инфекцию верхних дыхательных путей, проводит поиск и борется с раковыми клетками в головном мозге, был разработан доктором медицины Мацеем (Мэтт) Лесняком, (Maciej (Matt) Lesniak, MD), лауреатом премии профессора Майкла Дж. Марчеза (the Michael J. Marchese Professor) и председателем Общества нейрохирургов. Доклинические исследования начались в то время, когда д-р Лесняк работал в Чикагском университете, и были завершены уже здесь в Северо-Западном университете. В настоящее время этот препарат проходит клинические испытания Фазы I на базе Медицинской школы Северо-Западного университета и в Онкологическом центра Лурье, в которых также участвуют д-р Лесняк, д-р Кумтекар, д-р Миркин и д-р Стег.

В настоящее время эти препараты находятся на этапе самых начальных фаз клинических испытаний, и пока еще нет никакой гарантии, что они окажутся эффективными в терапии опухоли мозга, тем не менее, клинические испытания обоих этих препаратов являются впечатляющим примером того, как происходит продвижение результатов научных исследований в Северо-Западном университете.

«В действительности, ранее этого пути не существовало, и мы восприняли это, как возможность расширить комплекс мероприятий, которые могут быть осуществлены Северо-Западным университетом», — сказал д-р Уолш, добавив, что трансляционное исследование само по себе часто выгодно для открытия в целом. «Одним из компонентов процесса перенесения результатов исследования в практическую плоскость, является то, что Вы одновременно проводите также и базисные исследования, что позволяет Вам использовать полученные данные в базисном научном исследовании и тем самым еще больше усовершенствовать это исследование, и что, в конечном итоге, опять приведет Вас к разработке процесса переноса уже вновь полученных результатов в область практического применения».

Сотрудники Университета в настоящее время оценивают возможность создания дополнительной инфраструктуры вокруг структуры, созданной для потенциальных проектов по разработке лекарственных препаратов, что может быть использовано в тех случаях, если возникнут ситуации, когда можно будет перевести результаты лабораторных исследований в столь необходимые методы лечения пациентов.

«Это потрясающе, когда Вы задумываетесь, сколько лет исследований прошло, и обо всей работе, которую мы проделали», — сказал д-р Адамс. «Однако возможность изменить чью-то жизнь к лучшему, будь то сейчас или в будущем, особенно для тех пациентов, у которых в настоящее время не так много шансов выжить, вызывает невероятный подъем. Вот почему мы здесь. Это действительно заставляет нас гордиться тем, что каждый из нас является частью исследовательского института мирового уровня».

Об авторе

Анна Уильямс (Anna Williams)

Анна Уильямс — специалист в области медицинской информации Отдела по коммуникации Медицинской школы. Она специализируется на написании и иллюстрации новостных сюжетов, охватывающих фундаментальные науки и клинические исследования, а также образование, новости и события медицинского факультета. Имеет степень бакалавра журналистики, которую она получила в Нью-Йоркском университете: [email protected]

Эта статья впервые появилась в Информационном бюллетене «Прорыв» Исследовательского отдела Медицинской школы Фейнберга (Feinberg Research Office’s Breakthroughs Newsletter).

Трансляционная медицина. Мы только начинаем приближаться к нужному уровню

Трансляционная медицина — это направление, которое предполагает передачу всех достижений науки в практическое здравоохранение. «Сыграть свою роль могут даже филологи. Они расшифровывают, например, древние тибетские рукописи с врачебными рецептами, на основе которых возможно создание лекарств. О вкладе, который могут внести биологи, физики и химики, даже говорить не приходится», — рассказывает заведующий Отделением генетики животных и человека ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН доктор биологических наук Михаил Павлович Мошкин.

 

— О трансляционной медицине говорят уже больше десяти лет, что она представляет собой сейчас?

— Не обязательно знать конкретное словосочетание, чтобы ей заниматься. Я увидел подтверждение этому, когда работал в японском университете Тохоку в городе Сендай: там на Факультете стоматологии клиника соединена переходом с лабораторным корпусом. В одном крыле лечат людей, в другом проводят исследования, например, на мышах изучают болезненные ощущения в жевательной мускулатуре, ищут новые средства диагностики или создают новые материалы для протезирования. Причем студенты разного уровня (магистры и аспиранты) работают и в лабораториях, и в клинике. По сути, это идеальный комплекс, позволяющий быстро передавать знания от науки к практике и готовить новые кадры, хотя никто и не называет все это трансляционной медициной — просто всё было сделано так, чтобы внедрение новых разработок происходило наиболее эффективно.

Одним из ключевых направлений трансляционных исследований является изучение механизмов формирования патологий на животных. Точное знание молекулярных основ заболеваний облегчает перенос экспериментальных результатов в практическую медицину. Показателен пример эволюции американской компании Lexicon Genetics в Lexicon Pharmaceuticals. На начальном этапе сотрудники изучали поведенческие и нейробиологические характеристики примерно 5000 генетических линий мышей с целевыми мутациями (нокаутами) отдельных генов. На основе этих исследований было оформлено более 500 патентов на молекулярные мишени для психотерапевтических средств. Затем специалистов в области физиологии животных заменили фармакологами, и они начали работу на существующей базе. В итоге, сегодня уже два или три лекарственных соединения подходят к клинической стадии испытаний. Проект можно назвать одним из самых эффективных, основанных на идеях трансляционной медицины. 

— А что можно сказать о развитии данного направления в России?

— Сегодня в РФ есть несколько официальных научных коллективов, которые вынесли в свое название слова «трансляционная медицина» или «трансляционные исследования», но в целом мы сильно отстали, особенно в области моделирования патологий, как основы для изучения молекулярных механизмов болезней и поиска новых средств лечения. Я анализировал положение дел очень простым способом: смотрел, как много статей выходит с упоминанием определенного словосочетания, например, «animal models». До восьмидесятых годов во всем мире количество исследований плавно нарастало, а в девяностые, после освоения методов трансгенеза, резко пошло наверх. Но в России процесс был обратным. Во многих медуниверситетах опыты на животных практически прекратились — это дорогое удовольствие, а денег совсем не хватало. Однако в последние годы ситуация начала меняться. Могу, не без удовлетворения, сказать, что на площадке нашего института, в SPF-виварии, мы создали полный технологический цикл для получения трансгенных мышей с целевыми мутациями, которые являются наиболее распространенными модульными объектами трансляционных исследований. Несмотря на все перестроечные ужасы, в стране сохранился высокий уровень работ в области молекулярной биологии и генетики. Поэтому в РФ есть несколько лабораторий, в которых могут делать генетические конструкты для изменения генома и получать линии эмбриональных стволовых клеток с целевыми мутациями. Разумеется, дальше нужно получить мышь. Начиная с этого года такую работу можно выполнить на базе SPF-вивария. Мы достигли хорошего уровня в получении генетически модифицированных мышей путем микроинъекций эмбриональных стволовых клеток в развивающиеся эмбрионы, которые затем пересаживаются суррогатным матерям. Что не менее важно, сейчас уже подготовлены молодые специалисты, и значит, у нас есть перспективы в этой области. 

 

— Почему исследования на животных так важны для трансляционной медицины? 

— Существует бесконечная дискуссия на этот счет: некоторые утверждают, что данные, полученные, например, на мышах, нельзя переносить на людей; особенно это касается нейропатологий. Но почему средства для лечения человека, одного из самых разумных существ, ищут, в исследованиях на червях C. elegans? Какая у них вообще психика? Но, к примеру, болезнь Альцгеймера возникает из-за образования в мозге большого количества амилоида, который замещает нервные клетки. Причем процессы образования этого белка имеют много общего и у червей, и у мух, на которых можно более эффективно искать средства для управления данными процессами. При этом совершенно неважно, впали ли модельные организмы в маразм, и забывают ли они надеть тапочки. Иными словами, трансляция научных результатов в медицину основывается на том, что мы изучаем не болезни во всем их многообразии, а процессы, которые лежат в их основе.

Еще один важный момент — поиск критериев ранней диагностики, которая является необходимым условием для эффективной профилактики и лечения, особенно это касается нейродегенеративных болезней. Последние стали серьезной проблемой по двум причинам: у человека огромный мозг и большая продолжительность жизни. Нейроны со временем начинают отмирать, но, так как их много и есть чем компенсировать, больной долгое время ничего не замечает и обращается к врачу, когда лечить уже почти нечего. Для того чтобы найти критерии диагностики, работая с людьми, потребуется много лет и огромная выборка, но у животных процессы протекают быстрее. Получив стандартизированные экспериментальные модели патологий, мы узнаем, какое состояние возникает на тех или иных этапах болезни, что позволит научиться своевременно определять заболевание у человека.

— Если Россия сильно отстала в такого рода исследованиях, есть ли смысл вскакивать в уходящий поезд? 

— Да, для нас это чрезвычайно важно. Дело в том, что РФ уникальна в смысле этнического разнообразия, люди живут в разных географических и климатических зонах, и в зависимости от этого ассоциации между генетическими полиморфизмами и болезнями могут сильно отличаться. Так что в России, как ни в какой другой стране, нужно научиться точно устанавливать особенности заболеваний. К сожалению, пока мы только приближаемся к этому.

Пример, того, что от нас требуется, можно найти в Токийском исследовательском университете. Среди японцев много людей, страдающих ревматоидным артритом. Причина в ретровирусе, который обнаружен в их геноме. Механизмы формирования болезни удалось изучить, внедрив соответствующий ретровирус в геном трансгенных мышей. Оказалось, что ревматоидный артрит у японцев формируется иначе, чем у европейцев, поэтому самые эффективные западные лекарства оказались бесполезны для жителей Страны восходящего солнца, соответственно, в Японии начали разрабатывать свои стратегии лечения.

Для подобных работ нужны животные, моделирующие необходимые патологии. Сейчас, например, завершены работы по созданию депрессивного состояния у мышей: в течение месяца их содержали в условиях короткого светового дня. И это тоже важно для родины, ведь все, кто был и работал в Арктике (кстати, я в течение года работал в Антарктиде), отмечают, что с холодом справляться можно, а бороться с влиянием полярных ночей на организм очень непросто. 

 

— В ИЦИГе недавно прошел симпозиум «Трансляционная медицина: от моделей на животных к клинике», расскажите о докладах, которые вызвали особенный интерес.

— Один из них посвящен генетическому разнообразию лабораторных животных как объектов трансляционных исследований. Сегодня в мире существуют десятки тысяч генетических линий лабораторных мышей, а если собрать все генотипы, в том числе в виде эмбриональных стволовых клеток, мы получим более двухсот тысяч. 

Также в рамках конференции были представлены различные работы по выполнению экспериментов на лабораторных животных. Например, испытания новых способов коррекции углеводного обмена у мышей со вторым типом диабета. Для опытов используют подопытных с гигантским ожирением: если обычная мышь весит не больше 40 грамм, то эти достигают 60—80. Представьте, это как двухсоткилограммовые люди. Они вырастают до такого размера потому, что не вырабатывают один из гормонов, подавляющих аппетит, и едят без остановки — на этом фоне у них и развивается сахарный диабет, и это хороший модельный объект для исследования. 

В одном из докладов рассказали о прижизненном изучении некоторых химических соединений в мозге; методы магниторезонансной томографии (а именно, спектроскопия) позволяют определить содержание целого ряда химических соединений в определенных точках организма. Речь идет о метаболических изменениях, которые возникают в мозге при дефиците доступной энергии, в том числе, и при сахарном диабете. Эти исследования направлены на поиск новых диагностических критериев, основанных на неинвазивном изучении нейрометаболизма. Это важно, потому что на данном этапе методы спектроскопии уже доступны в клиниках, но их почти не используют, так как интерпретировать результаты очень трудно. Мы же своими исследованиями транслируем новые возможности в практику.

— С какими проблемами приходится сталкиваться медикам и ученым, работающим над трансляционной медициной?

— Конечно, проблемы создает бюрократия, но, если говорить о внедрении разработки в практику, жаловаться на сложность системы неправильно — всё должно быть выверено. Говорят, что правила дорожного движения написаны кровью пострадавших, так и регламенты проверки препаратов создавались негативным опытом. Гораздо важнее, чтобы никто не мог по халатности пропустить лекарство, не задумываясь о качестве проверки.

Существует проблема подготовки кадров. Наш центр – это показательный пример. Нам удалось его запустить и отладить основные методы. За время перестройки образование во многих сферах стало хуже. Инженеров, судя по всему, готовили и готовят неплохо: наше здание — одно из самых сложных в Академгородке, и технические службы справляются с его эксплуатацией. А что касается биологической, то мы оказались первыми в стране, кто наладил контроль за здоровьем лабораторных животных в соответствии с мировыми стандартами. Но это осуществили не ветеринарные врачи (у них не хватает квалификации), а наши научные сотрудники. И сейчас мы содержим наших животных, контролируя около пятидесяти возбудителей болезни — для стандартизированной работы нужно следить, чтобы у мышей не было определенного списка патогенов и в процессе проверки тех или иных препаратов подопытные не погибали от случайных инфекций. 

Что касается движения в практику, то какие-то шаги в этом направлении сделаны, но нужно отдавать отчет в том, сколько исследований ведется в стране. Для того чтобы проверять препараты на людях, их сначала испытывают на мышах, и по количеству животных можно косвенно судить о том, сколько лекарств находится в разработке. Например, в компании Сharles River недельная программа производства мышей составляет 800 тысяч голов, почти 40 миллионов в год. И если в Японии экспериментируют на 200 миллионах особей в год, пусть даже не всегда удачно, из этого обязательно что-нибудь получится. В России нет должного учета, но по экспертным оценкам годовое использование мышей ниже одного миллиона. Но нельзя сдаваться, ведь сейчас мы только начинаем приближаться к нужному уровню. 

Наталья Бобренок

Трансляционная медицина: от науки к практике. (часть 1)

Стенограмма первой части выступления академика Шляхто Е.В. на II Международном Интернет Конгрессе специалистов по внутренним болезням (день 2).

Профессор Драпкина О.М.: – Сейчас, уважаемые коллеги, у нас продолжается симпозиум Российского кардиологического общества. На связи у нас Санкт-Петербург, и вас ожидает лекция Евгения Владимировича Шляхто, которая будет посвящена трансляционной медицине. Евгений Владимирович, здравствуйте. Наша аудитория будет рада, если вы ответите на вопросы, которые будут к нам поступать.

Академик Шляхто Е.В.: – Уважаемые коллеги, добрый день. Прежде всего, я хотел бы поблагодарить вас за возможность выступить перед такой большой аудиторией с докладом, который посвящен одной из актуальных проблем на сегодняшний день – проблеме трансляционной медицины, о которой много говорят. Вся эта тема возникла неслучайно, потому что последнее десятилетие, конечно, ознаменовалось существенными экономическими изменениями.

Мы помним, что весь мир еще живет в состоянии экономического кризиса: кто-то в большей степени, кто-то в меньшей. Наблюдается стагнация рынка, сокращение объема инвестиций, особенно инвестиций в научные исследования, уменьшается количество патентов. На фоне глобального экономического кризиса выявляется несовершенство нормативно-правовой базы. Общество ждет от ученых и медиков быстрых результатов, которые, конечно, трудно получить, поэтому есть элементы критики. И мы все вынуждены признать, что довольно часто и в медицине, и в науке наблюдается конфликт интересов врачей, которые тоже являются тем фактором, который не улучшает нормативно-правовую базу и не способствует прогрессу в науке. Поэтому если суммировать все, что сегодня происходит в медицине, то это, конечно, большой разрыв.

Проблема трансляционных барьеров между учеными и врачами-клиницистами, проблема быстро внедрить данные, полученные в эксперименте, в клиническую практику. Гигантские деньги, которые необходимо потратить на создание новых лекарственных препаратов, на их продвижение – это тоже сегодня активно критикуется. И общество требует новых подходов, нового дизайна создания клинических исследований, для того чтобы это все было быстрее и с меньшими затратами. И, конечно, есть определенная проблема, связанная с инертностью мышления специалистов практического здравоохранения, которые не всегда быстро используют то, что есть в мире. Существует такая образная картинка, которая характеризует сегодняшнее состояние как «долину смерти» – пропасть между научными открытиями и приемной практикующего врача.

Какой же выход? Последние годы очень много говорится о том, что выход из этой сложной ситуации – это переход к трансляционной медицине. Мы знаем, что существует много видов научных исследований: фундаментальные и чисто популяционные исследования, два вида трансляционных исследований, исследования, связанные с популяризацией данных, с внедрением инноваций. Но тем не менее много говорится о том, что одним из быстрых путей решения тех проблем, которые есть между наукой и практикой – это может быть переход к трансляционной медицине. Я бы не упрощал слово «трансляция» и не сводил его только к тому, что мы быстро выполним фундаментальные исследования по заказу клиники, получим новые данные о патогенезе заболеваний, новые сведения о каких-то диагностических маркерах, биомаркерах и внедрим их в практику.

Трансляционная медицина, с моей точки зрения – это понятие более широкое, которое включает в себя целый спектр исследований, которые нужно сделать в этом направлении. Мне кажется, что вообще изменение мировоззрения и исследователей, и практикующих врачей – это мировоззрение предполагает определенное организационное изменение, связанное с приближением экспериментальных исследований к реальным клиническим задачам, с созданием инфраструктуры для проведения исследований, которые будут быстро транслироваться в клинику: биобанки, клиники первой фазы, доклиника в широком плане.

Гигантское направление, которое сегодня востребовано – это информатизация научных исследований, создание центров обработки информации, особенно с учетом полногеномного секвенирования. Когда мы сегодня получаем огромные объемы информации, мы плохо понимаем, что мы имеем. Важным является большое направление трансфера технологий. Те новые исследования, которые мы получаем, должны быть быстро внедрены в клиническую практику. Поэтому трансляционная медицина – это относительно новое мировоззрение, которое должно предполагать и инфраструктурные изменения.

Нельзя сказать, что трансляционная медицина – это веление нашего времени. Мне кажется, что в таком наиболее полном виде трансляционная медицина родилась в Санкт-Петербурге еще до революции. И примером настоящий трансляционных исследований были исследования во вновь созданном Институте экспериментальной медицины в то время, где начинал работать Иван Петрович Павлов и другие исследователи. И вот там реально экспериментальные исследования были тесно связаны с клиникой. Даже Иван Петрович Павлов, будучи физиологом, принимал участие в работе клиники неврозов в то время в Санкт-Петербурге – так называемые известные «Павловские среды», где он консультировал больных. Результаты исследований на собаках внедрялись в лечебную практику, и лечили рабочих в Петербурге желудочным соком, который получали из собак – это все известно. И мы сегодня наблюдаем новый виток развития этого направления исследований, которые, безусловно, связан с определенными экономическими трудностями. Государства в мире уже перестали просто давать деньги на фундаментальные исследования. Они хотят видеть результаты не в отдаленном будущем, а быстрые результаты вложения денег.

Поэтому если говорить сегодня о развитии медицины, а мы говорим именно об инновационном развитии медицины, то есть два направления, которые наиболее очерчены: трансляционная медицина, которая нацелена на преодоление трансляционных барьеров, и персонализированная медицина (персонифицированная), которая базируется, прежде всего, конечно, на молекулярной диагностике, фармакогенетике, фармакогеномике и мониторинге лечения тех или иных заболеваний.

В целом можно выделить три вопроса, на которые отвечает трансляционная медицина: какие специфические биологические события или молекулярные процессы играют роль в развитии тех или иных заболеваний; какие биомаркеры мы можем мониторировать с целью выявления мишеней для терапевтических воздействий; как использовать эту информацию для разработки новых медицинских технологий диагностики и лечения. Безусловно, во всем этом направлении мы должны сделать акцент на геномику, сказать о возможности выделения маркеров предрасположенности, вероятности развития тех или иных заболеваний, и прогноза тех или иных заболеваний на основе фармакогенетических и фармакогеномных исследований.

Стратегическими направлениями этого процесса персонализированной медицины является, конечно, поиск новых лабораторных и инструментальных биомаркеров. В этом направлении сегодня проводится много исследований. Одним из направлений является поиск генетических детерминант, которые базируются на широкогеномных исследованиях, на эпигенетических факторах исследований, на протеомике и метаболомике. Безусловно, все эти достижения должны стать основной для внедрения и создания чиповой диагностики, поскольку огромное количество генов, большой объем исследования пациентов, конечно, требует упрощения и большей доступности этих исследований. Эти проблемы может также решать и направление чиповой диагностики, которое у нас развивается. И мы уже говорили о математическом моделировании популяционных рисков и вообще математической обработке того огромного количества материала, которое получается в этом направлении. Поэтому сегодня речь идет о том, что для того чтобы продвигать это направление, мы должны, безусловно, создавать центры коллективного пользования очень дорогостоящим и весьма сложным научным оборудованием, создавать биобанки, центры доклинических исследований, центры биоинформатики, центры обработки информации и трансфера технологий.

Безусловно, без вот этого комплекса невозможно говорить о трансляционных исследованиях и о реальном формировании этих исследований, потому что они должны планироваться изначально. И только так можно получить быстрые результаты. Нельзя планировать эксперимент, а потом думать, как этот эксперимент можно реализовать в клинической практике.

Я попробую на ряде направлений показать, как эта проблема решается сегодня в нашем центре, в России, когда мы изначально планируем тему именно как трансляционную, когда часть задач решается в эксперименте, и когда мы одновременно думаем, как эти результаты эксперимента могут экстраполироваться в клинику и помочь решению клинических задач. И именно не последовательное, а параллельное движение дает быстрый результат в этом направлении.

Одним из примеров персонализированной медицины является проведение генетического консультирования, нацеленное на диагностику моногенных заболеваний, и не только диагностику, но и на выбор терапевтических стратегий. В этом направлении существуют определенные рекомендации, которые подготовлены рабочими группами Европейского общества кардиологов. И мы, конечно, сегодня можем использовать генетическое консультирование и тестирование прежде всего для диагностики кардиомиопатий (в этом направлении наблюдается наибольшее продвижение) и других заболеваний, связанных с патологиями миокарда: дилатационная кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия, некомпактный миокард и прочие. И нужно сказать, что в целом выявляемость и частота этих заболеваний растет. Но она растет не потому, что они абсолютно увеличиваются, а потому что, видимо, улучшается выявляемость этих заболеваний.

Поэтому диагностика членов семьи, наблюдение носителей сочетанных мутаций при гипертрофической кардиомиопатии, выбор терапевтической тактики при синдроме удлиненного QT – это все очень важные вещи при ведении таких больных, поскольку мы знаем, что даже генетическая предрасположенность не всегда реализуется в виде определенных фенотипов, и экспрессия тех или иных генов зависит от эпигенетических факторов и от внешних причин. И по-видимому, наверное, человеку с вероятностью развития гипертрофической кардиомиопатии не нужно заниматься спортом, ему не нужны экстремальные нагрузки. И если у него есть артериальная гипертензия, которая может способствовать развитию гипертрофии миокарда, то все эти вопросы должны контролироваться и корригироваться специальным образом.

Поэтому сегодня сформулированы классы рекомендаций, в соответствии с гайдлайном, в которые включены все семейные формы заболеваний. Подлежат консультированию все родственники больных с идентифицированным генетическим дефектом. И, конечно, наибольший прогресс наблюдается в области изучения кардиомиопатий, где в развитии заболевания большое значение играют белки цитоскелета, белки саркомера, белки ядерной мембраны, белки, ассоциированные с Z-линией саркомера. Причем, что очень важно, что одни и те же мутации могут быть важными для развития нескольких фенотипов.

Должен сказать, что мы сегодня, конечно, говорим о том, что несколько заболеваний могут быть обусловлены патологией одного и того же гена. Поэтому замена А213V в гене десмина может быть ассоциирована и с рестриктивным, и с дилатационным фенотипом, плюс к этому может еще присоединяться не только кардиальный фенотип, но и нейропатия. Эти пациенты имеют проявления дистальной изолированной миопатии. Поэтому безусловно, хоть эта мутация встречается не очень часто, но ее наличие является все-таки высоким фактором прогрессирования заболеваний, может объяснять быстрое ремоделирование сердца у пациентов, и должна, конечно, учитываться при ведении таких пациентов.

Должен сказать, что сегодня мы имеем много возможностей выполнения биопсии миокарда и биопсии мышцы, которые должны выполняться, конечно, у этих пациентов. И точный диагноз, конечно, сегодня невозможен без проведения нейромышечной биопсии. Должен сказать, что это имеет не просто теоретический, но и прикладной характер. Мы сегодня, наверное, должны формировать свою тактику ведения подобного рода пациентов с учетом генетических данных, данных биопсии. И по-видимому, наличие указаний, к примеру, на наличие десминовой кардиомиопатии или наличие данных на некомпактный миокард – это основание более быстрой и агрессивной тактики, явный признак отсутствия будущего эффекта от консервативной терапии. И такие больные должны, по-видимому, раньше подвергаться таким процедурам, как трансплантация сердца.

И за последний год у нас было трое таких пациентов с десминовой кардиомиопатией. Это были дети в возрасте 13-15 лет, которым были пересажены сердца от взрослых. Двое из них имели десминовую кардиомиопатию, а один пациент – некомпактный миокард. И совершенно очевидно, что у этих пациентов не нужно ждать терминальное состояние, и вопросы трансплантации сердца должны решаться раньше.

Еще не менее, а может быть, и более важной является проблема внезапной сердечной смерти у пациентов с поражением миокарда. И мы знаем, что есть очень много факторов, которые приводят к этому. Все эти факторы являются одним из нарушений процесса генерации возбуждения поляризации, связанной с генетической предрасположенностью. Поэтому можно говорить о том, что существуют разные варианты течения синдрома удлиненного QT, где, в зависимости от генетической причины заболевания, мы наблюдаем либо большую, либо меньшую эффективность терапии β-адреноблокаторами. И в этом плане тоже очень важным является выбор либо β-блокаторов, либо блокаторов натриевых каналов, в зависимости от генетической природы заболевания. То же самое можно говорить и о аритмогенной дисплазии сердца, связанной с фиброзно-жировым замещением ткани правого и, в некоторой степени, левого желудочка. И здесь тоже описаны семейные формы заболевания. И, по-видимому, при сочетании нескольких мутаций более одной возрастает риск неблагоприятных событий. И у такого рода пациентов, помимо фармокологической терапии, нужно решать вопрос имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

Поэтому все эти вопросы, связанные с диагностикой, имеют не только теоретическое, но и важное прикладное значение. У нас в клинике сегодня наблюдается много пациентов с подобными заболеваниями. И мы имеем возможность выполнения эндомиокардиальной биопсии, и обнаруживать мутации в гене плакофилина, в данном случае. И в зависимости от этого уже формировать либо консервативную, либо инвазивную стратегию.

Еще одно очень важное направление, где очевиден прогресс и достижения в области трансляционной медицины – это диагностика причин развития сердечной недостаточности. Парадигма последних лет связана с тем, что уменьшается процент больных с сердечной недостаточностью, связанных с ишемической болезнью сердца, с вторичными гипертензиями, и увеличивается процент сердечной недостаточности, в основе которой лежит некоронарогенная патология.

Некоронарогенная патология связана с кардиомиопатиями, с воспалительными заболеваниями миокарда. Увеличивается роль инфильтративных заболеваний сердца, болезни накопления, и довольно много пациентов с сердечной недостаточностью на фоне эндокринных расстройств. Если посмотреть гетерогенность диастолической сердечной недостаточности, то мы видим огромное количество заболеваний, которые могут вызывать это состояние. Поэтому сегодня, наверное, будет правильным говорить не о том, что есть редкие болезни, а, по-видимому, есть проблемы с диагностикой этих заболеваний. И мы должны говорить, что нет редких болезней, а есть редкие диагнозы. И нацеленность врачей и исследователей на выявление этих заболеваний, используя современные методы трансляционной медицины, позволяют правильно поставить диагноз. И в нашем распоряжении сегодня есть довольно большой спектр причин, в том числе и, казалось, такое относительно безобидное состояние – метаболический синдром, который имеет фенотипом диастолическую сердечную недостаточность.

Поэтому важным является использование всего арсенала современных средств. И по нашим данным сегодня можно говорить о том, что в 30% случаев есть сочетание кардиомиопатии с нейромышечным фенотипом, в основе которого лежат мутации гена ламина, а это довольно большой процент. И сегодня во всех случаях, когда мы говорим о дилатационной кардиомиопатии до 20 лет, обязательным является проведение генетического исследования – эндомиокардиальной биопсии с иммуногистохимическим окрашиванием для формирования стратегии ведения этих пациентов, для более агрессивной тактики, для возможности имплантации кардиовертера-дефибрилляторов и, возможно, для более быстрого решения вопроса трансплантации сердца у этих пациентов, а таких больных довольно много.

Скажу несколько слов об одной клинической демонстрации, где есть все признаки десминовой кардиомиопатии. На ней мы могли увидеть десминовые агрегаты и мутацию в гене десмина, выявленную при секвенировании генома. Поэтому пациентам с десминовой кардиомиопатией рекомендована ранняя постановка электрокардиостимулятора при первых признаках нарушений внутрижелудочковой и атриовентрикулярной проводимости. Не следует ждать, так как у них часто возникает внезапная смерть. И при мутации гена сердечного тропонина рекомендовано наблюдение в специализированных центрах с целью своевременного решения вопроса о трансплантации сердца.

Еще одним результатом вот такого пристального внимания к проблеме некоронарогенных заболеваний является все-таки высокая частота амилоидоза, которая сегодня выявляется у пациентов с сердечной недостаточностью. У лиц старше 60 лет при биопсии ушка левого предсердия – это вообще за 80% таких больных. А в целом это 10-20% сердечной недостаточности, связанной с патологией амилоидоза, с кардиальной формой AL-амилоидоз. Поэтому это заболевание не стоит относить к редким, об этом следует думать и учитывать при формировании стратегии ведения больных. В системной форме амилоидоз встречается часто, но, к сожалению, редко диагностируется. И эти формы могут проявляться фенотипом не только рестриктивным, но и дилатационным, и гипертрофическим. И мы хорошо знаем о том, что они могут протекать в виде клиники ишемической болезни сердца и иметь псевдоинфаркты.

Поэтому мы, конечно, сегодня вправе поставить вопрос о том сердечно-сосудистом континууме, который мы привыкли видеть: от факторов риска к развитию хронической сердечной недостаточности. Но та сердечная недостаточность, которая связана с «редкими» заболеваниями, которые протекают с диастолической дисфункцией левого желудочка, по-видимому, она имеет несколько иные механизмы развития. И та классическая схема развития сердечной недостаточности может протекать в рамках не одного, а в рамках двух подходов, двух континуумов: со сниженной фракцией выброса левого желудочка и с нормальной фракцией выброса левого желудочка – со специфическими механизмами, которые приводят к развитию диастолической дисфункции левого желудочка. Это два относительно разных процесса, которые должны лечиться по-разному, и по-разному должны вестись пациенты.

Скажу буквально два слова об ишемической болезни сердца. К сожалению, не удалось как-то связать это заболевание с какими-то явными, очевидными генетическими расстройствами. Мы сегодня говорим, что все-таки это полигенное заболевание. Но тем не менее мы все-таки ищем какие-то маркеры и полиморфизмы, связанные с функциональным состоянием тромбоцитов, эндотелия, липидными расстройствами, где наличие той или иной мутации может сопровождаться либо избыточным ремоделированием, либо увеличением агрегации тромбоцитов, и в итоге – с высоким риском развития инфаркта миокарда.

Мы довольно долго занимались тромбоцитами, и мы видим, что наличие мутации определенных тромбоцитов А2А2 характеризуется более высоким риском развития инфаркта миокарда. Поэтому если пациенты имеют инфаркт миокарда в молодом возрасте – меньше 40 лет, то это все-таки является основой для более детального изучения генетической природы этого заболевания. И наличие определенного генотипа и в апобелках, и в тромбоцитах может свидетельствовать о более высоком риске неблагоприятного исхода развития этих заболеваний. Еще одно направление, которое, с моей точки зрения, точно может быть представлено в качестве примера успеха трансляционных исследований – это заболевания аорты.

Сегодня очевидно, что та возросшая частота внезапной смерти и те успехи в лечении диссекции аорты, они связаны с улучшением диагностики, с более пристальным вниманием к этой проблеме. И мы видим, что чем больше возраст людей, чем более высокий размер аорты, чем больше диаметр, тем более высока вероятность разрыва и особенно высока вероятность внезапной смерти. Поэтому в мире довольно много центров, которые занимаются этой проблемой, и мы тоже начали заниматься этим. И мы видим, что вся эта ситуация не такая однозначная, и что все патологии аорты и дилатация обусловлены не только с атеросклерозом, но и связаны с патологией и трехстворчатого аортального клапана, и бикуспидального аортального клапана, и с некоронарогенными нарушениями соединительной ткани, и с наследственными нарушениями. Это довольно большой спектр – более 30%. И по мере улучшения диагностики, мне кажется, количество таких больных будет увеличиваться. Поэтому эта проблема вызывает действительно пристальное внимание.

Когда мы начали заниматься этой проблемой, оказалось, что вероятность наследственной предрасположенности в развитии патологии аорты очень велика. Около 60% случаев коарктации аорты сочетались с бикуспидальным аортальным клапаном. Есть сочетанная врожденная патология, которая сочетается с бикуспидальным клапаном и встречается в 1,5 раза чаще, причем чаще встречается у отца, чем у матери. Должен сказать, что, конечно, сегодня появилась возможность изучать кандидатные механизмы, кандидатные гены, которые отвечают за развитие аневризмы восходящего отдела аорты.

Результаты сегодняшних исследований говорят о том, что механизмы дилатации грудной аорты и нисходящей аорты совершенно разные и связаны с особенностями эмбриогенеза этих двух отделов, с особенностями развития так называемой теории «вторичного сердечного поля». И довольно много данных о том, что именно патология белков, фибриллярных белков, белков цитоскелета, ядерных белков – это весь комплекс причин, который может быть связан с нарушениями Notch-пути, Notch-рецепторов. И довольно много данных о том, что именно патология выходящего тракта аорты и аортального клапана связана с нарушением рецепторов гена Notch, который ответственен за развитие именно этого отдела: выносящий тракт левого желудочка, аортальный клапан и дуга аорты. И недавно было показано, что эти нарушения – мутация гена Notch приводит к нарушению эндотелиально-мезенхимального перехода. Это было показано на модели эндотелиальных клеток пациентов с аневризмой восходящей аорты. И, безусловно, это очень важно для определения судьбы этих пациентов.

Были также показаны различные результаты пиросеквенирования генома у этих пациентов, показан довольно частый полиморфизм у этих генов. По нашим данным мы выявили шесть новых мутаций в гене Notch в когорте пациентов с кальцинозом аортального клапана. И более ранний кальциноз и поражение аортального клапана, и аневризма аорты – они действительно в определенной степени связаны с нарушением вот этого Notch-пути. Поэтому его изучение в клинике на основе биопсийного материала и экспериментов – это один из возможных путей ранней диагностики этого нарушения и формирование стратегии ведения таких пациентов.

Это не просто разговоры, так как сегодня показано, что если есть мутация кандидатных генов, в частности у гена Notch, то такие пациенты должны оперироваться при меньшем диаметре аорты, когда есть 50 мм. А если нет данных за генетическое заболевание, то они могут быть оперированы при более широком диаметре – больше 50 мм. Вот это уже реальное показание хирургическому лечению, основанное, как мне кажется, именно на трансляционных исследованиях, когда фундаментальное исследование имеет прямое клиническое применение.

И в заключение буквально два слова о других состояниях, где мы можем говорить о важности генетической диагностики – это неонатальный диабет, который связан с врожденным нарушением толерантности к глюкозе. И очень важно, что точная диагностика причины приводит к тому, что мы должны будем формировать тот или иной подход. И мутация гена, ответственного за развитие этого вида диабета, конечно, позволяет выбрать то или иное лекарство, выбрать консервативную терапию и использовать метформин для лечения этого вида диабета.

Стенограмма второй части выступления.

Трансляционная медицина - современный тренд

Медицинские технологии

Олег Дружбинский:

Канал Медиадоктор, программа «Онлайн прием», сегодня в студии Олег Дружбинский. Мы сегодня будем говорить о трансляционной медицине. В гостях у меня Ярослав Ашихмин – главный терапевт Ильинской больницы, кардиолог, кандидат медицинских наук. Спасибо большое, Ярослав, что Вы к нам пришли!

Друзья, я совсем недавно именно от Ярослава узнал термин «трансляционная медицина». Это современный тренд, о котором Ярослав сейчас расскажет. Если совсем коротко, что это такое?

Ярослав Ашихмин:

Модный термин в современном мире. Очень сложно обеспечить правильный диалог между теми, кто трудится со стороны, там, где стоят всякие пробирки, на ниве фундаментальной науки, и теми, кто лечит пациентов. Между ними пропасть. При этом лекарства изобретают первые, те, кто работает с клетками, с молекулами, а нужны они вторым для лечения больных. Для того чтобы эту пропасть восполнить, родилась очень сложная методология, которую можно назвать и универсальным языком, как эсперанто, и жесткой конъюнктурной схемой для создания новых лекарственный препаратов, и новой парадигмой разработки, значительно ускоряющей прогресс, возможно, в чьих-то интересах, и позволяющих существенно эти блоки ликвидировать между разными участниками создания новых медицинских технологий.

Олег Дружбинский:

Я понял. Это улучшенная связь между учеными и врачами-практиками в пользу пациентов? Раньше такой связи не было? Но ведь всегда лекарства изобретались и потом их давали врачам в пользование, врачи уже лечили.

Ярослав Ашихмин:

Раньше было более хаотично. Роль личности исследователя-ученого в истории создания лекарств была существенно выше, чем сейчас. Многие лекарства и самые передовые методы лечения создавались за счет инсайта, за счет того, что было озарение. Например, Форсман ввел себе мочевой катетер в правое предсердие, побежал, сфотографировал его на рентгене, прибежал к главному врачу, говорит: «Я придумал засунуть себе катетер в сердце». Тот его чуть не уволил: «Ты с ума сошел!» Потом ему дают Нобелевскую премию в 1950-х, потому что это открыло путь всей инвертационной кардиологии и то самое стентирование, которое спасает жизнь. У него было озарение, ему никто конкретно не говорил: «Сделай инновационную технологию». В рамках трансляционной медицины есть сверхжесткий трек: вот тебе мишень, делай для нее лекарство.

Олег Дружбинский:

Ярослав, известен феномен появления лекарства виагра. Когда искали средство от ишемической болезни сердца, неожиданно нашли побочный эффект - помощь в эректильной дисфункции мужчин. То есть теперь, если бы ученому была поставлена задача решить проблему ишемической болезни сердца, то, найдет он другое применение для виагры или не найдет, ему дадут по рукам и свободен.

Ярослав Ашихмин:

Силденафил – активное вещество. В данном случае, это было бы просто спущено в шлюзы в рамках трансляционной медицины, потому что конкретная задача создать препарат была не выполнена. Безусловно, если мы не видим, если не идёт процесс, упирается в то, что препарат малоэффективный, у него побочные эффекты, даже несмотря на совершенно уникальные преимущества, вероятные (подчеркиваю) в лечении другой болезни, то препарат, скорее всего, не будет поддержан достаточно долго. Вопрос в конъюнктуре.

Олег Дружбинский:

Давайте перейдем к методологии. Кто это поддерживает, кто разработал правило и кому от этого будет польза?

Ярослав Ашихмин:

Главные бенефициары - фармацевтические компании, биг фарма. Почему они это стали делать? Потому что объем исследований, которые уходят в «трубу», не доходят для потребителя, огромен. Была ссылка на европейское агентства по разработке лекарств, что около 80 % препаратов, которые начали уже испытываться у людей, слетают, не доходят до аптек. В заключительной 3-ей фазе, самой главной, слетает 50 % препаратов. Были огромные потери, связанные с диссоциацией между различными участниками процесса разработки лекарственных препаратов. Те, кто варили их и использовали на крысах, потом не несли никакой ответственности, когда препарат слетал, и делали не то, что нужно клиницистам. Поэтому, видя такой беспредел, биг фарма решила, что нужно построить врачей, если говорить грубо, как стадо крупнорогатого скота, в определенный коридор.

Олег Дружбинский:

Давайте представим большое заседание боссов фармкомпаний. Для тех, кто не знает: есть фармкомпании, покруче нефтяных по обороту и по мощности. У них в загашниках (по слухам) лежит много разработанных лекарств, которые они не выпускают на рынок по разным причинам. Тем не менее, их главная задача, давайте, не будем никого обманывать, хорошенько заработать на этих лекарствах, правильно? Сначала прибыль, а потом все остальное, так называемая миссия компаний: помощь больным деменцией, в общем, неважно. Эти фармкомпании, совершенно справедливо, поскольку они во многом финансируют процесс, решили навести порядок среди ученых, которые по старинке проявляют свою любознательность за чей-то счет и пробуют на мышках все, что попало, по 10 000 экспериментов на одной мышке.

Ярослав Ашихмин:

Если объяснять простым людям, то примерно так, с определенными допущениями.

Олег Дружбинский:

Я Вы задам вопрос от имени простых людей. А нам-то что, простым людям? Хорошо будет или плохо от вашей трансляционной медицины?

Ярослав Ашихмин:

Это очень сложный вопрос. Вы такой фундаментальный вопрос задали. Люди должны ценить свою жизнь, понимать вообще, как их здоровье можно поддерживать за счет фармацевтических препаратов, не отбрыкиваться, не говорить: «Я не ем ГМО, я ем только здоровое, деревенское». Если человек так относится, считает, что мир таблеток для всех больных, «я этого никогда не коснусь, и не надо мне 8 таблеток назначать», – пожалуйста, тогда человек будет получать, то, что для него приготовила фармкомпания. Пока, на современном этапе развития, я думаю, что, наверное, баш на баш в сравнении с предыдущим методом, когда ученые выступали хедлайнерами, воодушевителями в создании лекарств. Современный прогресс, в плане трансляционной медицины, я говорю плюс-минус, непонятно, потому что мы видим: антибиотиков новых нет, новые биологические препараты нового механизма действия стоят заоблачных денег, они разрабатываются для очень узких популяций пациентов. Хороший пример – препарат для малярии, от которой совсем недавно умирало пациентов не меньше, чем от болезни сердца, но они были большинство неплатежеспособны. Его сделали боле-менее адекватным по цене, только когда Билл Гейтс из личных средств решил поддержать, фармкомпании совершенно не подрывались на этот счет. В действительности элемент цинизма играет очень важную роль.

Олег Дружбинский:

Меня только одно здесь утешает. Я представляю фармкомпанию, которая хочет, чтобы я покупал таблетки. Цинизм в одном: она хочет, чтобы я их покупал как можно дольше. Если я проживу 10 лет или 20, для фармкомпаний выгоднее, чтобы жил 20 лет. Может быть, из этих соображений будет выстраиваться политика?

Ярослав Ашихмин:

Подождите, они делают клеточную терапию. Клеточная терапия стоит от 100.000 до 500.000 долларов. Она как раз рассчитана для тех случаев, когда человек повышает свою выживаемость на не очень большой срок, если это взрослый человек. Хотя, конечно, в меня будут бросать камни, у детей она супер-эффективна.

Олег Дружбинский:

Что с трансляционной медициной происходит в нашей стране? Я понимаю, что она была задумана крупными фармкомпаниями Запада, назовем так. А что у нас?

Ярослав Ашихмин:

У нас сейчас появляются центры, институты трансляционной медицины. К сожалению, в личных беседах с некоторыми директорами я понимаю, что они сами не знают, чем они занимаются. Помните, анекдот был, когда в Советском Союзе высшая степень секретности была, когда сам человек не знает, что он делает. Так же и здесь, они не знают. Есть ключевые принципы трансляционной медицины, которые для директоров в новинку. Во-первых, ты должен использовать идею, которая приходит из фундаментальной науки. Если у тебя есть что-то умопомрачительное, но ты это понял, исходя из лечения пациентов, или ты это обнаружил в предыдущем клиническом исследовании, а не на мышах и крысах, то это не трансляционная медицина.

Олег Дружбинский:

То есть, клиническая картина лечения, за которую вся советская медицина всегда держалась двумя руками. Все наши врачи считают себя обладателями сакрального знания практики. «Мы именно клиническую картину наблюдаем, симптомы, здесь нажал – не болит, здесь нажал ― болит». Это все неправильно?

Ярослав Ашихмин:

Почему это неправильно? Это просто другой путь. Если ты это делаешь, ты не можешь называться, тебя не примут в статью журнала о трансляционной медицине. Потому что скажут, что это не трансляционная медицина, трансляции нет. Это первое. Это кстати, не понимают директора институтов трансляционной медицины. Второе, что ты должен сделать лекарство именно против той мишени, для которой ты задумал. Ты идешь, как по ступенькам: сначала молекулы, потом клетки, потом мыши, потом свиньи, потом человек. Если ты на каком-то этапе подумал: «Ага, у меня получается лекарство против совсем другой болезни», – то ты должен встать на первую ступеньку, иначе нарушается процесс трансляционной медицины. Это уже может быть не трансляционная медицина, это другой метод. Для чего ты задумал таблетку, для того ты должен ее сделать.

В трансляционной медицине ставится конкретная задача, мишень, против которой надо создать лекарство. Любое отклонение от цели не идёт в зачёт выполнения задачи.

Олег Дружбинский:

Вам, как практикующему врачу, кажется, что этот метод лучше, чем тот, который был до него?

Ярослав Ашихмин:

Вы, провоцируете, конечно. Я, все-таки, занимаюсь наукой, и моя душа во многом принадлежит биомедицинской науке. Конечно, мне не очень нравится та методология, тот загон, в который сегодня эта методология загоняет ученых. Она была разработана с очень благими намерениями, с тем, чтобы люди правильно общались, правильно, исходя из своих этических принципов, упрощали, ускоряли процесс развития. Но, вопрос: что стоит в основе? Если в основе стоит не благая идея, а только желание заработать денег, как можно быстрее, то вся эта методология, как ядерное оружие, переворачивается, становится боком и приводит к тому, что деньги там зарабатываются быстрее, но общественное благо не растет. Как человеку, как ученому, мне это не очень нравится.

Олег Дружбинский:

Вы, что называется ученый в стандарте, Вы готовы удовлетворять свое любопытство за чей-то счет, правильно? Все ученые этим заняты. А уж будет общественное благо – хорошо, а нет – ну и ладно.

Ярослав Ашихмин:

Ученый думает, он может ошибаться, но ученые-врачи думают о благе для пациента. Они могут ошибаться, идти неверным путем, считая, что их разработка сейчас перевернет мир, все изменит. Мы исходим из того, что ученый, как правило, более этичен, чем финансовый директор фармкомпании.

Олег Дружбинский:

Очень спорно. Был такой, извините за упоминание в эфире, доктор Менгель, тоже в каком-то смысле был ученый, ставил эксперименты на заключенных концлагерей. Сейчас не об этом.

Ярослав Ашихмин:

Извините, конечно, не готов отвечать за этого страшного человека и защищать его с позиции науки, я не буду поддаваться на провокацию. Нужно сказать, что он ничего не изобрел, он был не только один из самых страшных людей и фашистских преступников, но и все его эксперименты ни на что не повлияли. Единственное, что он сделал – воротничок, который помогал выжить в холодной воде и все. Он не был ученым, это был человек, который занимался насилием.

Олег Дружбинский:

ОК, оставим. Я понял, что это новая тенденция, новый уровень, когда научная мысль добралась до определенных теоретических вершин, с которых уже можно ставить задачи перед практиками?

Ярослав Ашихмин:

И более того, на самой ранней стадии, когда ты думаешь, что у тебя новая мишень, новая молекула в клетке. Ты хочешь лечить рак у человека, в конкретном человеке, который может совсем по-разному появляться. Ты только примерно можешь фантазировать, как эта мишень и ее блокирование, или работа с ней у человека, как она проявляется на культуре клеток. Несмотря на то, что ты имеешь мишень пока в клетках, ты подключаешь на самой ранней стадии людей, которые работают на разных этапах. Ты подключаешь тех, кто занимается генами, белками, клиницистов, психологов, финансистов – тех, кто занимается расчетами фармэкономики. Ты еще не сделал ключик к своей мишени, а они уже все рассчитают, какая система сможет и сколько сможет платить за разработку этого препарата. Подключаешь людей, которые скажут, как выводить этот лекарственный препарат на рынок, зная про то, какие следующие молекулы придут. Ты, еще не имея ничего, можешь очень быстро, за счет этой методологии сделать общий…

Олег Дружбинский:

Сначала маркетинг, бизнес-план, а потом уже будет открытие или не будет – как повезет.

Ярослав Ашихмин:

На каждом этапе происходит проверка концепции. Ты же ставишь KPI, точки эффективности, ты можешь ошибиться. С учетом того, что ты их суммировал, на следующем этапе ты переходишь от клеток к животному, проверяешь концепцию. Если у тебя не бьётся все, то ты прекращаешь исследование, несмотря на то, что препарат, который ты готовишь, может быть суперполезен для популяции, но тебе фармэкономист говорит: «Его не купит система здравоохранения, потому что он будет слишком дорогой, у нас будет маржа меньше».

Олег Дружбинский:

Скажите, Ярослав. Мы довольно много определенное время назад, и сейчас видели различные препараты. Я не буду их назвать, а приведу пример циркониевого браслета – была такая популярная штука, его многие артисты рекламировали. Но, это ведь чисто эффект плацебо? Если ты веришь, что тебе помогает, например, такой браслет, то он тебе помогает.

Ярослав Ашихмин:

Да. Только это неэтично, это вранье.

Олег Дружбинский:

Если бы не существовало этой системы от теории к практике, потом к пациентам, то любой практикующий исследователь в любой момент мог сказать: «Я открыл панацею». Без всякой теоретической подосновы он говорит: «Я нашел такую прекрасную таблетку, вы ее можете заглотить, и она Вам наверняка поможет». Человек глотает. Если я не ошибаюсь, плацебо работает в 30 % случаев, я где-то читал такую статью, что человеку помогает.

Ярослав Ашихмин:

Если есть болевой синдром и так далее.

Олег Дружбинский:

Да, понятно. Собакам не помогает, а людям помогает.

Ярослав Ашихмин:

Собакам тоже помогает. Животным плацебо помогает, потому что для реализации механизма плацебо не обязательно иметь кору головного мозга, часть механизмов осуществляется через подкорку. Есть эксперименты, когда крысам помогает плацебо. Когда кто-то говорит, что «я кормлю кота гомеопатическими шариками, кот выздоравливает», – да, кот может за счет плацебо легко выздороветь.

Олег Дружбинский:

Хорошо, это не тема нашей передачи. Этому исследователю, который, по сути, во многом шарлатан, дадут по рукам, так? Благодаря этой системе, если она будет внедрена.

Ярослав Ашихмин:

Можно сравнить, например, биодинамические хозяйства, с хозяйствами, которые делают по жесткому техпроцессу - засыпанием пестицидами, закалыванием коров антибиотиками. В принципе, ключевые моменты, как доклинические исследования, клинические исследования, три фазы, всегда существуют, это незыблемая истина. Если ты выращиваешь овощи, то должен пройти определенное количество проверок, так же и здесь. Трансляционная медицина – это супер жесткий трек, можно сказать, это очень-очень высокотехнологический трек создания исследований. Можно ей не пользоваться, но при этом все равно ты обязан проводить исследование в рамках доказательной медицины. Не надо путать доказательную медицину с трансляционной, базис у них один.

Олег Дружбинский:

Но фармкомпания тебя не поддержит.

Ярослав Ашихмин:

Почему? Есть разные. Еще не все фармкомпании освоили эту технологию, потому что она сейчас расцветает. Можно сказать, что с 2008-2010 года она начала активно внедряться, это относительно новинка. Доказательная медицина говорит о том, что ты должен использовать научный метод, то есть найти связь между воздействием (приемом таблетки) и эффектом. Самое сложное ― понять, есть связь или нет связи. Реализовывать этот научный метод можно в самых разных видах исследований, самых разных ипостасях.

Олег Дружбинский:

Я слышал, что сейчас за 1-2 года объем знаний в медицине увеличивается чуть ли не на 100 %, приводятся разные данные. Раньше за 50 лет объем знаний увеличивался в 2 раза, сейчас он за 1-2 года набирает 100 % от исходного. Можно ведь и не успеть с этими трендами, можно лишь что-то открыть и спасти человечество?

Я все время с тревогой спрашиваю врачей, не оторвались ли они от людей, которых они лечат. Пациенты всегда верят, что дело врача - спасать их, а врачи часто думают совершенно иначе. Например, совершить медицинское открытие. Скажите мне, как ученый и практикующий врач, как Вам кажется, Ваш медицинский цех какие больше цели преследует?

Ярослав Ашихмин:

Боюсь, что большинство хочет выжить, хочет заработать деньги, обеспечить семью, для них пациенты – это главная проблема в их жизни. Разумеется, никто уже ничего не хочет открывать, им лишь бы добраться до койки. Я не думаю, честно говоря, что кто-то что-то хочет открыть.

Олег Дружбинский:

А если какое-то открытие найдется, то трансляционная медицина не даст или его загубит, а самое главное – там денег нет.

Ярослав Ашихмин:

Ты должен правильным образом войти в конвейер трансляционной медицины в определенных конкретных точках. Если ты не знаешь, как подступиться к конвейеру, или он тебя не принимает, ты ничего сделать не сможешь. Очень трудная задачка – войти туда.

Олег Дружбинский:

Вопрос к Вам, как кардиологу, как терапевту, человеку широкого круга интересов. Я не раз, когда пытался разобраться, какие лекарства, препараты они рекомендуют, всегда спрашивал: «А что новое появилось?» По разным направлениям мне говорят примерно одно и то же: что лет 10-15 было, то и осталось.

Ярослав Ашихмин:

Ну, нет.

Олег Дружбинский:

Хорошо, Вы сейчас будете опровергать. Просто другие названия, новые обертки, слова другие в названиях. Базисно, что было, то и осталось. Теперь, пожалуйста, Вы опровергните, что изменилось в лучшую сторону, благодаря трансляционной медицине?

Ярослав Ашихмин:

У нас есть такая штука, как иммунная система. Она устроена очень сложно, можно говорить, что сложнее, чем нервная система. Изучать ее запредельно сложно, потому что как только ты что-то выносишь из организма - клетки быстро гибнут, мозги можно резать, формалином заливать. Мы сейчас начали понимать, как иммунные клетки работают, как они общаются. Возникла концепция чекпойнтов. Что это такое? Проход через чекпойнт обозначает влияние на клетку, это тянет за собой большое количество определенных событий. Сегодняшний тренд – это иммунотерапия, и мы видим, что принципы восточной медицины начали сливаться с западными. Мы видим на международных конгрессах, что самые горячие темы сегодня – это связь между нашими эмоциями, нервной системой, иммунной системой, кишечником, микрофлорой, кожей. Связь мощнейшая: эмоции, иммунная система, кишечник флора; она сегодня изучается.

Олег Дружбинский:

Психосоматика, наверное, правильнее.

Ярослав Ашихмин:

Из этого выход не только психосоматика, выход в гипертонию, выход в онкологические заболевания. Раньше люди крутили у виска и говорили, что это полный бред и шаманство, сегодня публикуются статьи в Nature, в лучших журналах, о том, как иммунные клетки из лимфоузлов, пейеровых бляшек кишечника, на фоне изменения флоры расползаются под оболочки головного мозга, и что влияние на кишечную флору может приводить к тому, что инсульт развивается по боле-менее благоприятному пути. Мы сегодня, наконец-то, учимся влиять на иммунную систему. В онкологии есть невероятные прорывы, связанные с тем, что можно разбудить иммунную систему. Если посмотреть на опухоль, она наполнена иммунными клетками, то есть иммунные клетки поняли, что там проблема. Как будто милиция вошла в бордель, там и осталась, сидит в борделе и все хорошо, так же иммунные клетки. Эту «милицию», которая прилетела в раковую опухоль, оказывается, можно разбудить и сделать так, чтобы иммунные клетки активировались и начали уничтожать раковые. За этим тянется ревматология, где то же самое.

Самые горячие темы сегодня – это мощнейшая связь между нашими эмоциями, нервной системой, иммунной системой, кишечником, микрофлорой, кожей. она сегодня изучается.

Олег Дружбинский:

Извините, Вы очень интересно говорите, но я спросил про новые препараты.

Ярослав Ашихмин:

Конечно, созданы новые препараты, совершенно новые мишени, совершенно новые принципы этих препаратов.

Олег Дружбинский:

Разве они уже вышли? Можно приобретать?

Ярослав Ашихмин:

За скромные миллионы рублей у людей появляется надежда. Иммунная терапия стоит сотни тысяч рублей, и курс иммунотерапии приближается к миллиону и так далее.

Олег Дружбинский:

Это лучше, чем химиотерапия и лучевая?

Ярослав Ашихмин:

Так нельзя говорить. Есть большое количество людей, у которых исчерпана надежда, например, и не помогает ни то, ни другое. Некоторым людям можно попробовать еще одну линию, как иммунотерапию. Разумеется, там много спекуляции, фармкомпании пытаются ее засунуть в те ниши, где она может быть заведомо неэффективна, варварский немножко метод. С одной стороны, хотят пробовать торговать надеждой: давай, попробуем, как последнюю линию, заработаем денег. С другой стороны, действительно, есть популяция людей, где мы знаем, что это суперэффективно.

Олег Дружбинский:

Я хотел Вам задать вопрос про иммунную систему. Я понимаю, что это не Ваш профиль, но вдруг Вы ответите, как практикующий врач. Известно, что у человека бывает проявление аутоиммунки, как врачи называют, когда человек все время чешется, или псориаз, насколько я знаю.

Ярослав Ашихмин:

Когда иммунная система ополчилась на собственные клетки.

Олег Дружбинский:

Возьмем простой пример. Аллергия, например, это тоже аутоиммунное проявление. Вдруг твоя система организма считает, что кошка, которая ходит у тебя по квартире, вызывает у тебя аллергию, и ты начинаешь задыхаться. Это аутоиммунная реакция, правильно?

Ярослав Ашихмин:

С натяжкой, но это аллергическое проявление.

Олег Дружбинский:

Соответственно, если у человека сильно развита иммунная система, он на все реагирует, «аллергирует», то, может быть, его иммунная система будет хорошо поддерживать здоровье, организм, и будет справляться с ишемией, с раковыми заболеваниями?

Ярослав Ашихмин:

Не с ишемией, но, действительно, да, есть такая концепция, что те, у кого более высокий риск аутоиммунных заболеваний, у них, может быть, в ряде случаев больше сопротивляемость в отношении рака. Людям очень просто объяснить, что происходит. У тебя есть служба безопасности, которая встретила один раз террориста, который был специфически одет. Потом она решила, что все люди в таком наряде представляют опасность для государства, и она может этих невинных людей крутить-винтить в метро и так далее. По сути, метод работы такой же: полиции объясняют, что эти люди всего лишь в наряде, приводят их, полиция жмёт им руки и отучается бить дубинками именно этих людей. То есть можно иммунную систему отучить, давать маленькие дозы кошачьих аллергенов и переучить, чтобы она нормально реагировала на кошек. Как и у государства – то же самое, есть баланс. Может быть, люди в полиции стали настолько неадекватны у этого государства, что скоро будут «мочить» всех добропорядочных людей. Лучше переучить.

Олег Дружбинский:

Вы сказали, что теперь можно, благодаря новым препаратам справиться с онкологией.

Ярослав Ашихмин:

В ряде случаев.

Олег Дружбинский:

По поводу рака много идет новых исследований, появляются новые препараты, естественно, очень дорогие. А если связано с кардио-сосудистой системой или с чем-то другим, препаратам по 10-15 лет, никаких прорывов ведь нет, или есть?

Ярослав Ашихмин:

Есть, конечно. Вот интереснейший, правильный случай. В Италии исследовали большое количество людей и обнаружили тех, у кого очень-очень низкий уровень холестерина, в 5 раз ниже, чему у обычных людей. Взяли геном и проверили, почему такой низкий уровень холестерина. Сразу нужно сказать, что жили они великолепно, все у них было хорошо. Нашли мутацию специального гена, который помогает съесть рецепторы холестерина, разрушать определенным образом. Этот ген приводит к тому, что у человека естественным образом снижается уровень холестерина. В течение очень небольшого количества лет, по-моему, лет 6 все лишь от находки мутации, сделали биологические лекарственные препараты, совершенно безопасные, которые позволяют снизить уровень холестерина (в шутку говоря) почти до 0.

Олег Дружбинский:

Я почему-то про них не слышал. Про статины я слышал, а про эти нет.

Ярослав Ашихмин:

Это новая группа препаратов, так называемые ингибиторы PCSK9. Очень сложно называется эта мишень. Они безопасны, их можно колоть раз в месяц. Кто-то говорит: «Я не хочу пить таблетку». Вот, пожалуйста. Правда на месяц это стоит около 53 000 рублей, но зато можно не пить таблетку, а 1 раз сделать несколько инъекций.

Олег Дружбинский:

Это в Москве можно делать?

Ярослав Ашихмин:

Да, конечно, без проблем.

Олег Дружбинский:

В ОМС не входит, я так понимаю?

Ярослав Ашихмин:

Не хочу делать рекламу, но государство включило в список жизненно важных лекарственных препаратов. Для этого нужно, чтобы у тебя не снижался холестерин на статинах, и у тебя должна быть генетическая предрасположенность такая, которая не дает обычным препаратам, статинам снизить холестерин. Есть определенная ниша молодых пациентов, которые могут получить выгоду от этих препаратоа. Эта выгода будет еще транслироваться, возможно, в повышении ВВП, потому что человек не умрет от инфаркта в 30 лет. Это важно. Есть люди, которые живут с необычным, очень высоким уровнем холестерина. У них есть генетическая поломка ― гетерозиготная форма гиперхолестеринемия, 1 на 5000 человек, у них холестерин 10-12-13. Он в действительности получает инфаркт в 30 лет, потому что у этого пациента статинами снизить холестерин очень сложно. С применением препарата он будет жить, до пенсии доживет.

Олег Дружбинский:

Это тоже случайным образом нашли?

Ярослав Ашихмин:

Нет, проводили исследования, чтобы найти новую мишень, базируясь, в том числе, на анализе человеческой популяции. Но это не трансляционная медицина.

Олег Дружбинский:

Давайте, поговорим об общей теории, от которой идут заказы к исследованиям. Я сейчас начну говорить, как обыватель, а Вы меня поправьте, как профессиональный врач. В моем представлении человеческий организм ― это очень сложная замкнутая, но в каком-то смысле самодостаточная система. Не зря так часто пациенты боятся идти к врачам, потому что думают, что лучше не трогать, живет и работает. Я обывательский взгляд Вам транслирую, естественно, для Вас это не новость. Кроме того, мы ведь понимаем, что если мы режем палец, или неважно где у нас происходит какая-то поломка, то туда бегут наши кровяные тельца, которые все восстанавливают. То есть, организм – самовосстанавливающаяся система; что бы там не произошло – все равно у тебя иммунная система и все остальные работают на починку. Доктор и, в том числе, препараты или маркируют это место, где организм должен был приложить больше сил к этому месту, или помогает, допустим, лейкоцитам стремиться. В моем представлении я бы так изложил теорию человеческого тела.

Ярослав Ашихмин:

Если бы Вы жили в каменном веке, то так. У нас фишка вся в том, что профиль факторов риска изменился. Мы умираем не от голода, не от эпидемий, не от войны. Теперь мы умираем от загрязнения воздуха, от хронического стресса, от пассивного курения, от неправильной пищи. Люди этого не понимают. Эти факторы риска новые, а люди все еще боятся, что им кирпич на голову упадет, потому что люди черствы к смертям от естественных причин. Если самолеты разбиваются, они переживают, а когда у нас каждые 30 секунд люди от инсульта и инфаркта помирают, они считают, что это норма, их это не задевает. У нас совсем новые вызовы, поэтому нужно совершенно по-другому защищаться от них.

Олег Дружбинский:

Теорию, что организм сам себе помогает, Вы считаете устаревшей?

Ярослав Ашихмин:

Нет, нет, конечно. Нужно понять, что это новые вызовы для организма. Эволюционно мы не очень готовы, например, к тому, чтобы жить в условиях длительного хронического стресса. Острый стресс - круто, убежал от саблезубого тигра, отдохнул, поспал - замечательно. Поел, потом долго голодал, потом после голодания заточил мамонта огромный кусок – прекрасно. Но когда ты ешь все время жирную пищу, все время саблезубый тигр тебя не убивает, но пугает – мы к этому не готовы, это ломает нашу иммунную систему. Это совсем новые вызовы. Может быть, через 1000 лет мы адаптируемся к ним, но пока наши организмы разрушаются именно из-за них.

Олег Дружбинский:

Получается, что все осталось, как и прежде, только появились новые раздражающие факторы, и с этими факторами надо как-то управляться достаточно быстро, находить способы их решения?

Ярослав Ашихмин:

Здесь действительно все кроется в иммунной системе, но механизмы воздействия очень сложны. Я хочу слушателей предостеречь, чтобы они ни коем случае, не при каких условиях не принимали никакие иммуномодуляторы, иммуностимуляторы, потому что это сверхгрубое воздействие. Представьте себе, Вам кажется, что в городе плохая экономика. Вы берете, сверху на город высыпаете…

Олег Дружбинский:

…из вертолета бочку денег.

Ярослав Ашихмин:

Эта бочка денег может попасть к террористам, на самом деле, насилие в городе только увеличится. Это настолько грубое воздействие. У нас сегодня нет препаратов, которые бы могли правильно повлиять на иммунную систему, кроме как в онкологии нескольких средств. Но будущее за связкой нервной системы, иммунной системы, возможно, микрофлоры, потому что от флоры зависит уровень системного воспаления, и мы знаем, что в нас намного больше бактериальных клеток, чем наших собственных. Мы называемся сегодня гаплобионтами, подчеркивая важность флоры, и нам нужно учитывать эти факторы. Мы влиять пока не можем, поэтому идем вниз по течению, закрываем риски статинами, препаратами, снижающими давление, потому что вверх по течению мы пока не умеем работать, но видим уже, откуда эта река течет.

Олег Дружбинский:

Вверх по течению это и есть как раз трансляционная медицина?

Ярослав Ашихмин:

Трансляционная медицина помогает выстроить исследование. Сейчас одно из направлений, которым занята трансляционная медицина - это работа с иммунными чекпойнтами, со специальными мишенями в иммунной системе. Она пытается выстроить схему работы, но пока не удается, потому что в мире пока около 100 человек понимает, хоть примерно в своей голове может удержать, как эти чекпойнты переплетаются. К тому вопросу, который Вы задали, а я не ответил: можем ли мы в голове удерживать этот объем знаний? К сожалению, нет. Возможно, поэтому профессия врача будет той, которую заменит искусственный интеллект быстрее других.

Олег Дружбинский:

Вы открываете неожиданные перспективы. Ученые-врачи, видимо, останутся? Если придет робот-врач, который будет автоматически ставить диагнозы, выписывать лекарства, действительно, профессия врача-практика может отмереть в ближайшие 20-30 лет, но ученые-исследователи останутся. С чем Вас поздравляю!

Ярослав Ашихмин:

Кстати, не жалко. Вообще не жалко. Если посмотреть, тот же робот IBM Watson. Если назначить с помощью условного Watson лечение 100 человекам, то Watson 90 человекам назначит правильное лечение, в 10 % случаев сделает грубейшие ошибки. Условно говоря, он голову распознает как ногу, простейшие болезни спутает. А обычный врач, который не читает клинические рекомендации, конечно, этих 10 % правильно идентифицирует, только в 30 % случаев назначит правильное лечение, а другим 70 % назначит отсебятину. Конечно, над роботом-врачом будут смеяться, что он такой дурак и перепутал ногу с головой, но при этом по факту от него выхлоп популяционно больше. Мне нравятся хирурги, которые часто назначают в кардиологии самое лучшее лечение, потому что он берет книжку, открывает, водит пальцем и говорит: «Я делаю A, B, C, D». Врач сегодня – это очень неприятно для них, но он ремесленник, в 95 % случаев там никаким искусством вообще не пахнет. Это технарь, человек, который, условно говоря, с минимальным медицинским образованием, положив перед собой клинические рекомендации, написанные языком, который ребенок может понять, сделав A, B, C, D, назначит великолепное лечение.

Олег Дружбинский:

Ох, боюсь Ярослав, многих Ваших коллег сейчас встряхнуло от Ваших слов.

Ярослав Ашихмин:

Может, они рекомендации почитают. Я провёл собеседования с более чем 1500 врачей за последние несколько лет, набирая людей в несколько сетей крупных клиник. Проблема в том, что в терапевтических специальностях лишь 15 % врачей, в принципе, читает рекомендации, извините. Это 50 страниц текста, написанного великолепнейшим языком, про ту болезнь, которую ты лечишь каждый день, про гипертонию. Тебе почему-то слабо это сделать, ты почему-то не знаешь, букварь не можешь прочитать. Поэтому они пусть сначала подумают. По ключевым болезням есть великолепные рекомендации на русском языке.

Олег Дружбинский:

Наша программа подошла к концу. Довольно быстро, оперативно поговорили о многих интересных вопросах. Ярослав, большое Вам спасибо!

Ярослав Ашихмин:

Пациентам можно сказать, что нужно себя любить, ценить свою жизнь, об этом думать, и тогда все будет хорошо. Ценить свою жизнь.

Олег Дружбинский:

На этом программа «Онлайн прием» прощается с вами. В студии был Олег Дружбинский и кардиолог, кандидат медицинских наук, терапевт Ярослав Ашихмин. Всего доброго!

Ярослав Ашихмин:

Спасибо.

НАЛПТМ

Трансляционная медицина занимается вопросами внедрения новейших достижений естественных наук и биоинформационных технологий в медицинскую, в частности лабораторную практику (примеры: проект «Геном человека» и технология секвенирования).

Трансляционная медицина – междисциплинарная область, призванная создать оптимальные механизмы быстрого внедрения и оценки эффективности достижений фундаментальной науки, в частности молекулярной и клеточной биологи, в клиническую практику с целью обеспечения высококачественной медицинской помощи и позволяющая выявить препятствия к внедрению новых методов диагностики, медицинских технологий и лекарственных препаратов. Ведущие эксперты Евросоюза предполагают, что указанному направлению будет принадлежать ведущая роль в развитии биомедицины в ближайшие десятилетия. В мире уже существуют несколько институтов, работающих в области трансляционной медицины: в США создан Институт трансляционной медицины и терапии (ITMAT) (2005 год); в Хельсинском университете в 2010году стартовала грантовая программа «TRANSMED» и существуют программы подготовки специалистов (наряду с университетом в Эдинбурге, 2007 год) по трансляционной медицине. Издаются научные журналы, публикующие статьи по различным аспектам трансляционной медицины: American Journal of Translational Research, Science Translational Medicine, Clinical and Translational Science.

Приоритетными задачами трансляционной медицины являются: разработка инновационных методов молекулярной диагностики, создание новых медицинских устройств, тканевая инженерия, генная и клеточная терапия, создание искусственных органов. Так, клеточные технологии связаны с выделением отдельных типов клеток из какой-либо ткани и их культивированием с целью увеличения количества клеток определенного типа и последующим их медицинским использованием. Трансплантация стволовых клеток вошла в современную практику к лечению целого ряда наследственных и инфекционных заболеваний (онкологических, гематологических, ожогов, травм, повреждение сердца, инсульт и др.). Результатом тканевой инженерии является формирование клеточно-биоматериальных конструкций, которые имплантируются в зону повреждений, например, для лечений заболеваний кожи, суставов, лечения инфаркта миокарда и некоторых урологических заболеваний.

Регенеративная медицина основана на реальной перспективе получения тканей и органов in vitro последующей пересадкой их in vivo для лечения сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и др. Глобальный рынок технологий клеточной терапии, тканевой инженерии и сопутствующих отраслей оценивается в 6,9 млрд долларов США с ежегодным приростом в 18%: создание ортопедических устройств и восстановление опорно-двигательного аппарата, технологии восстановление и лечения кожи, регенерация сердечно-сосудистой системы и хирургия зубов и полости рта. В США в 2005 году организован Калифорнийский институт регенеративной медицины, который реализует Федеральную инициативную программу по регенеративной медицине (FIRM-Federal Initiative for Regenerative Medicine). Аналогичные программы созданы в странах Европы (под эгидой Европейской федерации регенеративной медицины – EFRM созданной в 2006 г.,), Китае и Японии.

Основой трансляционной медицины как отмечалось выше, является диагностика, прежде всего молекулярная, и необходимо ее усовершенствование, разработка инновационных методов и создание новых медицинских устройств. Трансляционная медицина имеет три фазы исследований: во-первых, фундаментальные исследования, включающие изучение механизмов и поиск биомаркеров заболеваний; во-вторых, клиническая фаза, направленная на исследования эффективности и безопасности и, в-третьих, на заключительной фазе дается оценка насколько полученные результаты эффективны и необходимы для использования в практической работе. Хорошо проведенные исследования с применением всех современных методов молекулярной диагностики обеспечивают, в частности, экономическую составляющую здравоохранения. Трансляционная медицина, таким образом, интегрируется с социальными науками и эпидемиологией.

Для пациентов развитие указанного направления означает пониженный риск нежелательных побочных эффектов; качественная, экономичная лекарственная терапия и улучшение диагностики. Важными составляющими трансляционной медицины являются персонализированная и предиктивно-превентивная медицина, которые позволяют значительно снизить расходы на здравоохранение за счет профилактики и выявления заболеваний на самых ранних стадиях. Доклинические выявления предрасположенности к заболеваниям и последующие превентивные мероприятия способны сократить заболеваемость и снизить инвалидность трудоспособного населения, что требует создание принципиальной новой медицинской стратегии. Методической основой такой стратегии персонализированного обследования состояния здоровья и проведения индивидуальной доклинической диагностики должны стать базовые алгоритмы, к которым, например, относятся алгоритмы клинической диагностики (рассеянного склероза, болезней Альцгеймера и Паркинсона), превентивной иммуногенотерапии и многих других заболеваний. Постепенно текущая модель взаимодействия лечащего врача и пациента будет вытесняться моделью «медицинский советник – здоровый человек», произойдет переход от системы здравоохранения, ориентированного на лечение заболеваний, к системе, сосредоточенной на защите индивидуального здоровья. Расчеты показывают, что лица, которые находятся под регулярным наблюдением, позволяющим выявлять патологические сдвиги на доклинических этапах болезни, и по отношению к которым принимаются меры по своевременному устранению этих патологических сдвигов, получают не менее 8-15 лет полноценной и активной трудоспособности к общей продолжительности жизни.

Основной стратегией, вытекающей из концепции персонализированной медицины, является индивидуальное, основанное на специфике генов конкретного человека, предупреждение заболеваний, позволяющее избежать болезни благодаря принятию своевременных индивидуализированных мер (комплексу лечебно-профилактических мероприятий) ещё на досимптомной стадии и лечению (строго индивидуальной фармакотерапии) с использованием достижений фармакогенетики. Фармакогенетика (принцип «одно лекарство – много генов») это определение роли полиморфизмов в дифференциальном ответе на фармакологический препарат. В ряде европейских стран (Германия, Франция, Австрия) генетическое тестирование является обязательным при назначении лекарственных средств, связанных с терапией онкологических заболеваний. Во Франции существует государственная программа по оценке доклинических признаков определения склонности человека к различным заболеваниям (SESAM – Systeme Expert Specialisee aux Analyses Medicales), которые используются в практике генетиков и гинекологов.

Организационные аспекты развития этого направления включают дальнейшее масштабирование научных исследований и прогрессивных медицинских технологий, привлечение широкой финансовой поддержки от государства и частных инвесторов, пересмотр и разработку правовых и этических норм с учетом новых достижений в трансляционной медицине. В Программы медицинских вузов при подготовке студентов, интернов и ординаторов необходимо дополнить учебными программами или разделами, которые включают технологические, этические, психологические и юридические аспекты постановки доклинического диагноза с применением принципов лабораторной, персонализированной предиктивной и доказательной медицины. Созрела насущная необходимость в формировании специалистов-профессионалов новой генерации, (в частности, врачей клинических патологов и консультантов-генетиков), использующих в качестве ключевых нетрадиционные для сегодняшнего дня доклинические критерии, основанные на достижениях геномики, транскриптомики, метаболомики и протеомики. В настоящее время молекулярная диагностика проходит очень важный период, связанный с выявлением места лабораторной медицины в общей системе клинических дисциплин, созданием программ развития на ближайший период. Применение представлений трансляционной медицины в лабораторной диагностике позволит выявлять все первичные и вторичные медиаторы и биомаркеры заболеваний, даст импульсы развития приборной и технологической базы, составлению клинических рекомендаций, диагностических протоколов и стандартов и вследствие этого повысит эффективность и экономичность лабораторной диагностики.

О журнале

Резюме. Обзор посвящён трансляционной медицине как новому интегративному подходу к созданию новых медицинских технологий. Освещены общие аспекты и механизмы реализации методологии трансляционной медицины в конкретных биомедицинских исследованиях.

Ключевые слова: трансляционная медицина, трансляционный подход, создание новых лекарственных препаратов, клинические исследования

Translational medicine: new hope or artful design of big pharma?

Ashikhmin Y.I.

FGBI «Medical and Rehabilitation Center» Ministry of Health RF, Moscow

Abstract. This review is devoted to translational medicine as novel integrative approach for novel treatment development. Basic aspects and mechanisms of implementation of translational medicine armamentarium in certain biomedical researches are addressed.

Keywords: translational medicine, translational research, from bench to bedside, drug development, clinical trials

Автор, ответственный за переписку:

Ашихмин Ярослав Игоревич — к.м.н., кардиолог, ФГБУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, г. Москва; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.; сайт: http://www.med-rf.ru

Введение

Гениальные научные идеи, определявшие прорывы в развитии медицины в XVIII — XX вв., чаще всего рождались путём инсайта, то есть «озарения», либо как побочные или даже случайные находки.

Проводивший в 1929 г. самому себе катетеризацию правого предсердия Вернер Форсман не представлял, что через четверть века получит Нобелевскую премию фактически за открытие Эры интервенционной кардиологии. У Александра Флеминга не было цели «открыть» пенициллин. Выделение Акира Эндо в 1971 году первого статина около семи лет оставалось практически незамеченным крупной фармацевтической промышленностью.

Проследив пути к открытию в XX веке новых классов препаратов — от тромболитиков до химиотерапии, — можно увидеть, что учёными двигали, в первую очередь, тяга к новому знанию и желание помочь тяжёлым пациентам, а не финансовые интересы и необходимость выполнить спущенный руководством план исследований.

С точки зрения фарм-бизнеса как основного драйвера развития современной медицины, такой путь создания новых лекарств неэффективен ввиду непредсказуемости и сложности коммерциализации. Поэтому поиск новых лекарств сегодня организовано как стандартный бизнес-процесс, целью которого служит создание соединений, которые будут хорошо продаваться. Постепенно общество «привыкало» смотреть на достижения в медицине через призму финансовых успехов фармацевтических компаний. Это, в свою очередь, привело к вовлечению академических учёных в «гонку» за грантами, побочным эффектом которой стала конъюнктурность биомедицинской науки. Вектор развития новейших направлений (например, персонализированного лечения) сегодня определяет не научная идея, а возможности коммерциализации и доступность методологии.

Ad maxima, именно производство не тех лекарств, которые реально необходимы человеческой популяции, а таких, которые будут пусть недолго, но хорошо продаваться, приведёт к закату эры блокбастеров, а в дальнейшем и к краху современной модели развития фармацевтической промышленности в целом.

Другим фактором, затрудняющим поиск принципиально новых методов лечения, служит пропасть между фундаментальной наукой и клинической практикой, которая становится всё глубже по мере прогресса в каждой из областей.

Что такое трансляционная медицина и как она «работает»?

Необходимость устранения барьеров в понимании для ускорения внедрения достижений фундаментальных наук в клиническую практику определили рождение в начале 90х годов XX века трансляционной медицины [11]. В настоящее время она представляет собой скорее мультидисциплинарную научную методологию (трансляционный подход, трансляционные исследования), нежели полноценную научную дисциплину. Но вполне вероятно, что в ближайшие десятилетия она преобразуется из эклектичного набора инструментов и подходов в полноценную науку.

Ключевой парадигмой трансляционной медицины служит устранение критических блоков в трансляции (переносе и реализации в новой среде научных концепций), основными из которых служат блок между фундаментальной наукой и клиническими исследованиями («bench to bedside», блок Т1) и блок между клиническими исследованиями и внедрением того или иного метода лечения на уровне системы здравоохранения («clinical science to clinical practice», блок Т2), см. рис. 1. Причём помимо прямой «трансляции» существует и обратная — например, применение данных, полученных в клинических исследованиях, при поиске новых мишеней.

Аналитический «ротор» трансляционной медицины работает одновременно в четырёх плоскостях: фундаментальные исследования; доказательная медицина; биоэтика и возможности лоббирования; общественное здоровье и экономика здравоохранения.

Признаками трансляционного исследования служат:

1) работа «на стыке» нескольких областей знания, между которыми существует затрудняющий «трансляцию» блок;

2) обязательная формулировка научной гипотезы до начала каждого из этапов эксперимента или анализа с проверкой верности концепции после завершения очередного этапа;

3) оценка клинико-экономической, финансовой или медико-социальной целесообразности разработки. Таким образом, от «научной методологии» в чистом виде трансляционная медицина отличается нацеленностью на конкретный результат с прямым учётом финансового и рыночного факторов. Трансляционную медицину некорректно напрямую сравнивать с «доказательной медициной» — хотя первая и использует методологию доказательной медицины, но не ограничивается ей. Трансляционный подход очень активно используется при разработке персонализированного (индивидуализированного) лечения, поэтому они часто упоминаются в одном контексте. При этом «доказательное» индивидуализированное лечение (обычно основанное на достижениях фармакогеномики) следует отличать от tailored medical care (прим.: точного перевода этого «модного» термина — «точно подобранное лечение» — на русский язык в настоящее время нет, его можно определить, как эмпирически-индивидуализированное лечение в обход клинических рекомендаций), которое основывается, в первую очередь, на эмпирическом опыте и часто идёт вразрез с клиническими рекомендациями.

Наиболее распространёнными типами трансляционных исследований служат следующие [по 8, с изменениями]:

1) фундаментальные исследования биологических эффектов лекарственных препаратов, применяемых у людей;

2) исследования «биологии» болезни (патоморфологии, патобиохимии и т.д.) у заболевших людей для поиска новых методов лечения заболеваний (например, поиск мутаций в генах опухолевых клеток, которые могут служить мишенями для таргетных препаратов);

3) неклинические (чаще всего — доклинические) исследования с целью внедрения того или иного метода лечения в клиническую практику или для определения принципов использования лечебного пособия (например, изучение противомикробного и противоопухолевого действия талидомида на биологических моделях в 90е годы ХХ века);

4) любые клинические исследования, инициированные на основании результатов работ, относящихся к пунктам 13, в том числе для оценки токсичности и/или эффективности;

5)интегративный анализ и исследования для преодоления блока Т2 в рамках «science-to-business исследований, которые на самом деле таковыми не являются. Например, в связи с тем, что концепция изучаемого клиницистами метода лечения пришла не из фундаментальной лаборатории, а родилась во время предыдущего исследования и никогда не проверялась на рекомендации и ограничительные перечни препарата дронедарон, которая базировалась на данных клинических исследований. От заявки на регистрацию дронедарона в качестве нового лекарственного средства до одобрения FDA и включения в рекомендации прошло чуть больше четырёх лет. К сожалению, именно ввиду блока Т1 серьёзные побочные эффекты у препарата были выявлены лишь в рамках исследований III фазы, что свело все усилия в преодолении блока Т2 на нет [3].

Кроме того, термин «трансляционные исследования» применяется в узком смысле для обозначения правильно спланированного пути разработки метода лечения на различных стадиях клинических исследований. Путь трансляционного исследования нового персонализированного препарата показан схематично на рис. 2.

Отличительными особенностями трансляционного подхода служат его интегративность, с заблаговременным проведением исследований в смежных областях, проверка верности концепции по завершении каждого этапа, а также проведение нового раунда исследований на биологических моделях при выявлении побочных или лечебных эффектов на ранних стадиях клинических испытаний.

Нужно подчеркнуть, что в настоящий момент под видом «трансляционных» публикуется всё больше исследований, которые на самом деле таковыми не являются. Например, в связи с тем, что концепция изучаемого клиницистами метода лечения пришла не из фундаментальной лаборатории, а родилась во время предыдущего клинического исследования и никогда не проверялась на биологических моделях. Также и большинство фундаментальных исследований, в которых изначально не сформулирована рабочая гипотеза с указанием конкретной точки приложения результатов исследования в лечении болезни, не могут считаться трансляционными.

Трансляционная медицина как страховка от «провала» в III фазе клинических исследований (КИ)

В последнее время всё чаще недостаточная эффективность или небезопасность лекарственных препаратов выясняется после завершения III фазы или на этапе пост-маркетинговых исследованиях. Более 80% препаратов, клинические испытания которых уже начали проводиться, не выводятся на рынок в связи с токсичностью или не-достаточной эффективностью, при этом 50% — в завершающей III фазе [5].

Для того, чтобы понять, что эти неудачи не случайны, и обычно не связаны с недостатком научного знания, нужно проследить путь создания лекарственного препарата.

Эстафета drug development начинается с того, чтобы как можно быстрее и дешевле сделать молекулу с заданными свойствами и провести доклинический этап испытаний. При определении типа препарата возможности защиты интеллектуальной собственности и простота синтеза порой оказываются факторами более значимыми, нежели удобство при клиническом применении. Поэтому многие новейшие лекарства представляют из себя антитела, а не малые молекулы, которые обладают укороченным жизненным циклом, или клеточная терапия, которую практически невозможно защитить от копирования.

Ложноположительные отзывы коллег и решение не публиковать результаты неудачных экспериментов также являются распространённой практикой во всём мире.

Работающие с биологическими моделями учёные редко имеют полноценное представление о болезни, лекарство для лечения которой они исследуют. Например, при разработке новейшего класса противодиабетических препаратов-ингибиторов SGLT2, выводящих глюкозу с мочой, не было придано должного внимания повышенному риску развития мочевой инфекции у пациентов с сахарным диабетом, а также тому, что появление на фоне их применения глюкозы в моче способно напугать не только пациентов, но и часть лечащих врачей — даже после разъяснения механизма действия.

Несмотря на гигантские вложения фарм-бизнеса в собственные разработки, прорывные технологии всё чаще покупаются ими у независимых коллективов, обычно после прохождения I стадии. Определяющие дизайн ранних стадий специалисты («триалисты») зачастую напрямую финансово заинтересованы в успехе исследований, поэтому они нередко идут на массу ухищрений для того, чтобы затушевать недостатки препарата и высветлить положительные особенности. Обычно это реализуется через ужесточение критериев включения в исследование, дабы изначально отфильтровать пациентов с ожидаемыми побочными эффектами, в ущерб соответствию между исследуемой и реальной популяциями больных.

Эта цепочка рвётся в ходе III фазы, так как главными исследователями здесь, как правило, являются ведущие мировые эксперты, дорожащие репутацией и «не подстраивающие» протокол под плюсы и минусы конкретного препарата.

Немаловажно, что лица, участвующие в доклинических исследованиях и в проведении I фазы, в этой модели практически никогда не несут ответственности за результаты в III фазе. В дальнейшем, при решении вопроса о выводе препарата на рынок бизнес руководствуется тем, чтобы потенциальная финансовая выгода перекрывала риски, что далеко не всегда соотносится с профилем эффективности и безопасности.

Одной из лучших иллюстраций служит история с изучением ингибиторов CETP (трапибов), препаратов, резко повышающих уровень липопротеидов высокой плотности (ЛВП), которые гиганты фармацевтической промышленности прочили на замену статинам с перспективой стать блокбастерами. Трапибы показали многообещающие результаты при исследовании in vitro и на биологических моделях. Но в исследовании III фазы ILLUMINATE применение торце трапиба было сопряжено с ростом смертности на 25%. Производящая торцетрапиб компания Pfizer заявила о том, что рост смертности обусловлен повышением на фоне препарата артериального давления (АД). Это было сомнительным объяснением хотя бы потому, что прирост АД на фоне торцетрапиба примерно на 5 мм рт.ст. не должен был транслироваться в столь масштабное повышение риска [13]. А главное — были проигнорированы данные о важности липидного и белкового состава ЛВП и риске стимуляции образования дисфункциональных ЛВП при ингибировании CETP.

После провала торцетрапиба компания Хоффманн-Ля Рош, вместо того, чтобы вернуться к исследованию липидомики, приняла решение продолжить клинические исследования далцетрапиба (который не оказывал влияния на АД), с закономерным крахом в исследовании III фазы dalOUTCOMES [10].

Интересно, что в настоящее время продолжается изучение ещё двух ингибиторов CETP — анацетрапиба и эвацетрапиба — пожалуй, самых бесперспективных кардиологических препаратов, что можно рассматривать как минимум, как неоправданную трату финансовых средств.

Включение в процесс разработки новых методов лечения медиаторной функции трансляционной медицины может предотвратить львиную долю ошибок подобного рода. Эффективно работающий в двух направлениях «мост» между лабораторной и клинической частью («from the bench to bedside») не только помогает ускорить и упорядочить процесс разработки нового метода лечения, но также позволяет уже на самых ранних стадиях скорректировать план финансирования, либо осмысленно принять трудное решение о прекращении исследования.

При «формулировании потребности» в новых терапевтических модальностях помимо клиницистов и эпидемиологов в обсуждение должны включаться специалисты по доступу к рынку (market access).

На этапе выбора мишени биологи должны иметь полноценную информацию не только о патофизиологии и современных концепциях фармакотерапии, но и спектре сопутствующих заболеваний, внутренней картине болезни (психологии заболевших), а также альтернативных концепциях лечения, которые могут изначально быть значительно перспективнее.

На стадии разработки молекулы, клиницисты и инвестор должны иметь полное представление о плюсах и минусах выбранного типа и лекарственной формы препарата, а также особенностях защиты интеллектуальной собственности. В сложных ситуациях при «неудобном» пути введения возможно инициировать уже на ранней стадии небольшое маркетинговое исследование, результаты которого можно использовать в проведении клинико-экономического анализа.

Например, Pfizer, поглотившая компанию Esperion в 2008 году, остановила их ключевую разработку ApoA-1 Milano, обладавшую непревзойдёнными антиатеросклеротическими свойствами, в первую очередь ввиду того, что препарат требовал внутривенного введения и сложной технологии синтеза [7]. Вместо того, чтобы провести ряд исследований в области липидомики и протеомики ЛВП с целью усовершенствования модели, Pfizer сдела ла ставку на торцетрапиб, а сейчас по сути повторяет ошибку, продолжая исследования АпоА1 миметиков без должного фундаментального обоснования их эффективности.

Глубокого обсуждения требует выбор биологических моделей для доклинических исследований. Мы видим, что очень часто выбираются не наиболее подходящие модели, а наиболее доступные. В худшем случае это приводит к созданию видоспецифических препаратов с полным отсутствием каких-либо перспектив для использования у людей.

При выборе моделей и серии экспериментов очень важны рекомендации вникших в фундаментальную часть задачи клиницистов. Например, о возможных патогенных эффектах активации АТ2-рецепторов первыми заявили клиницисты, не отметившие кардиопротективного эффекта блокаторов АТ1-рецепторов в ряде исследований [13]. Поэтому, чтобы избежать провала в III фазе разрабатываемых в настоящее время активаторов АТ2-рецепторов, необходимо провести на биологических моделях тесты на апоптоз кардиомиоцитов и продукцию провоспалительных цитокинов RANTES [9], вероятно опосредующих их кардиопатогенный эффект.

При планировании дизайна ранних фаз клинических исследований нужно учитывать патобиохимию сопутствующих заболеваний, а также провести оценку сопоставимости исследуемой популяции реальной популяции пациентов, у которых препарат будет использоваться. Информация о селективном выборе пациентов в I и II фазе нередко оказывается сокрытой от инвестора. В этой связи при покупке или решении о продолжении исследования препарата, изученного в не полностью соответствующей популяции, до начала III фазы правильным решением может быть инициация нового раунда доклинических исследований или ещё одного исследования II фазы.

В качестве примера можно указать изучение потенциально проаритмогенного JVS100 в лечении ишемической кардиомиопатии. Критерии включения в исследование II фазы довольно мягкие, кроме одного — у всех пациентов должен быть установлен функционирующий кардиовертердефибриллятор [6], который не даст проявиться потенциально фатальному побочному эффекту. Трансляционная медицина: тёмная сторона Недостаточное знание практикующими врачами патоморфологии и патобиохимии позволяет продолжать внедрение в клиническую практику небезопасных или малоэффективных препаратов, а незнание результатов клинических исследований обусловливает их дальнейшее изучение биологами. В качестве примера можно привести продолжение изучения и тиазолидиндионов, несмотря на практически полное отсутствие клинических преимуществ перед другими классами гипогликемических препаратов и серьёзные риски, связанные с их применением. Препарат росиглитазон, с которым связаны многочисленные скандалы на Западе [4], даже оказался включённым в последний пересмотр перечня ЖНВЛП от 4 января 2015 года [2] (прим. препаратов росиглитазона нет ни в оптовом сегменте, ни в рознице — как его присутствие будут обеспечивать в перечне ЖНВЛП пока не понятно).

Другим примером может служить массированная кампания по продвижению ранолазина, препарата для лечения «микрососудистой дисфункции миокарда», в России он зарегистрирован для лечения стабильной стенокардии. С учётом размеров рынка и облегчения симптомов стенокардии на фоне его применения, исследователи и маркетологи предпочитают закрыть глаза на отсутствие эпидемиологических данных, прогноза таких пациентов и даже недоступности инструментальных методов выявления микрососудистой дисфункции. Благодаря особому менталитету существует риск, что российские пациенты будут предпочитать принимать ранолазин вместо терапии с более высоким уровнем доказательности и коронарной реваскуляризации.

Выводы

Трансляционная медицина даёт инструменты, которые можно использовать как с благими целями, так и для достижения финансового результата в ущерб этическим принципам. При правильном подходе внедрение трансляционного подхода может значительно сократить издержки производителей и обеспечить общество именно теми лекарственными препаратами, которые необходимы и экономически эффективны. При развитии трансляционной медицины как образовательного и научного направления, необходимо привлекать специалистов с опытом успешного проведения исследований III фазы.

Литература

  1. FitzGerald G. Anticipating change in drug development: the emerging era of translational medicine and therapeutics // Nat Rev Drug Discov. 2005 Oct;4(10):815-8.
  2. http://government.ru/docs/16428/.
  3. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm264059.htm. 
  4. http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2013/06/06/what-the-fdas-avandia-decision-means-for-the-future/. 
  5. http://www.oecd.org/sti/biotech/35641467.pdf. 
  6. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01643590?term=STOP-HF&rank=2.
  7. https://en.wikipedia.org/wiki/ApoA-1_Milano. 
  8. Mankoff S., Brander C., Ferrone S., Marincola F. Lost in Translation: Obstacles to Translational Medicine. // Journal of Translational Medicine 2004, 2:14. 
  9. Namsolleck P., Recarti C., Foulquier S. AT2 Receptor and Tissue Injury: Therapeutic Implications. // Curr Hypertens Rep. 2014; 16(2): 416.
  10. Schwartz G., Olsson A., Abt M. et al. Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. // N Engl J Med 2012; 367:2089-2099.
  11. Seals D. Translational physiology: from molecules to public health. // J Physiol 591.14 (2013) pp 3457—3469.
  12. Strauss M. Angiotensin Receptor Blockers May Increase Risk of Myocardial Infarction. Unraveling the ARB-MI Paradox. // Circulation. 2006; 114: 838-854.
  13. Tall A., Yvan-Charvet L., Wang N. The Failure of Torcetrapib. Was it the Molecule or the Mechanism? // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007; 27: 257-260.


Смотрите также




© 2012 - 2020 "Познавательный портал yznai-ka.ru!". Содержание, карта сайта.