Домой Регистрация
Приветствуем вас, Гость



Форма входа

Население


Вступайте в нашу группу Вконтакте! :)




ПОИСК


Опросник
Используете ли вы афоризмы и цитаты в своей речи?
Проголосовало 514 человек


Псевдогипопаратиреоз что это такое


Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз (болезнь Олбрайта) - наследственная остеодистрофия, обусловленная резистентностью периферических тканей к паратгормону, что сопровождается расстройством кальциево-фосфорного обмена, задержкой физического и умственного развития. Псевдогипопаратиреоз протекает с явлениями диффузного остеопороза, тоническими судорогами, переломами и деформацией костей, отложением кальция в мышцах и сосудах, образованием камней в мочевыводящих путях, задержкой роста и отставанием умственного развития. С целью диагностики псевдогипопаратиреоза проводятся определение уровня кальция, щелочной фосфатазы, паратгормона в крови; экскреции фосфора и кальция с мочой; функциональная проба с введением паратгормона; рентгенодиагностика. Лечение псевдогипопаратиреоза предполагает медикаментозную коррекцию гипокальциемии.

E20.1 Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз является редкой наследственной патологией; в эндокринологии известно всего около 300 случаев данного заболевания. Псевдогипопаратиреоз по своим проявлениям напоминает гипопаратиреоз. Однако, если в основе гипопаратиреоза лежит первичный дефицит паратиреоидного гормона, обусловленный снижением функциональной активности паращитовидных желез, то при болезни Олбрайта псевдогипопаратиреоидный синдром вызывается нарушением чувствительности тканей-мишеней к действию паратгормона при его достаточном уровне секреции.

Впервые псевдогипопаратиреоз был описан в 1942г. Ф.Олбрайтом и по автору получил название «болезни Олбрайта» или «наследственной остеодистрофии Олбрайта». Первый вариант заболевания характеризуется аномалиями развития скелета, резистентностью периферических тканей к паратгормону, гипокальциемией и клинической картиной, сходной с идиопатическим гипопаратиреозом. Второй вариант болезни Олбрайта протекает по нормокальциемическому типу и получил в литературе название псевдопсевдогипопаратиреоза. Описаны случаи развития в одной семье как нормо-, так и гипокальциемических вариантов заболевания, а также переход одной формы в другую.

Псевдогипопаратиреоз

При любых вариантах псевдогипопаратиреоза заболевание носит наследственный характер с аутосомно-доминантным типом наследования, сцепленным с X-хромосомой. Изучение родословных показывает, что число женщин с псевдогипопаратиреозом в 2 раза превышает количество больных мужчин; кроме того, болезнь Олбрайта не передается от отца к сыновьям.

Псевдогипопаратиреоз обусловлен генетической резистентностью скелета и почек к действию паратиреоидного гормона. Это связано с дефектом специфических рецепторов плазматических мембран клеток-мишеней и недостаточностью ферментов аденилатциклазы, протеинкиназы, циклического 3, 5- аденозинмонофосфата (АМФ) в дистальных канальцах нефрона, что сопровождается реабсорбцией фосфора. Снижение выделения фосфора с мочой приводит к гиперфосфатемии и вторичной гипокальциемии.

Поскольку при псевдогипопаратиреозе паращитовидные железы остаются интактными, гипокальциемия может вызывать стимуляцию секреции паратгормона и развитие вторичного гиперпаратиреоза. При псевдогипопаратиреозе обычно имеет место компенсаторная гиперплазия паращитовидных желез (развитие аденом не типично), изменения со стороны костной ткани (остеопороз, кисты), отложение кальцинатов в скелетных мышцах, подкожной клетчатке, а также в почках, стенках артерий, миокарде, конъюнктиве и роговицы глаза. Псевдогипопаратиреоз часто сочетается с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, артериитом, полиартритом.

Клинические проявления псевдогипопаратиреоза аналогичны признакам идиопатического гипопаратиреоза. Эндокринные симптомы при псевдогипопаратиреозе включают низкорослость, ожирение и гипергликемию, лунообразное лицо, олигоменорею. Нередко болезнь Олбрайта сочетается с другими эндокринными нарушениями - акромегалией, синдромом Кушинга, гинекомастией, гипотиреозом или гипертиреозом.

Костно-суставные признаки псевдогипопаратиреоза включают брахидактилию с заметным укорочением 1, 4 и 5 пястных и плюсневых костей; экзостозы, дисхондроплазию, изменения в эпифизарных концах костей, резорбцию костей пальцев рук. Характерны задержка прорезывания зубов, гипоплазия зубной эмали, подкожные оссификаты.

Неврологическая симптоматика псевдогипопаратиреоза представлена приступами тонических судорог, которые могут возникать спонтанно или под воздействием любых раздражителей. Для больных с псевдогипопаратиреозом типично отставание в умственном развитии. Среди прочих симптомов псевдогипопаратиреоза отмечается мочекаменная болезнь, гематурия, рвота, развитие лентикулярной катаракты. При псевдопсевдогипопаратиреозе отсутствуют гипокальциемия, гиперфосфатемия, остеомаляция и судорожный синдром.

В типичных случаях псевдогипопаратиреоз диагностируется у детей в возрасте 5-10 лет с учетом характерной симптоматики, лабораторных и рентгенологических данных. У больных с псевдогипопаратиреозом определяется гипокальциемия, гиперфосфатемия, нормальная или повышенная активность щелочной фосфатазы в крови, увеличенное содержание паратгормона в сыворотке крови; уменьшение экскреции кальция и фосфора с мочой.

Нечувствительность почечных канальцев к паратиреоидному гормону подтверждается с помощью теста, основанного на определении количества выводимых с мочой фосфатов и циклического аденозинмонофосфата. При псевдогипопаратиреозе в ответ на внутривенное введение паратгормона достоверное повышение содержания фосфатов и цАМФ в моче отсутствует.

Рентгендиагностика (рентгенография костей и суставов, денситометрия) выявляет специфические изменений в костной ткани. Для исключения поражения других органов и дифференциальной диагностики псевдогипопаратиреоза от сходных по проявлениям синдромов, проводятся консультации эндокринолога, уролога, невролога, офтальмолога, гинеколога. Дополнительное обследование может включать УЗИ почек и мочевого пузыря, УЗИ щитовидной железы, ЭЭГ, ЭКГ, осмотр глазного дна (офтальмоскопию) и др.

При псевдогипопаратиреозе необходима коррекция гипокальциемии, в связи с чем проводится терапия препаратами кальция в дозировках, позволяющих поддерживать нормальную концентрацию кальция в крови. Показан прием витамина D и его активных форм под контролем концентрации кальция в сыворотке крови. Лечение паратиреоидным гормоном не эффективно. Для нормализации концентрации кальция и устранения симптомов вторичного гиперпаратиреоза необходимо соблюдение диеты с ограничением употребления фосфора.

При функциональной недостаточности других желез проводится заместительная терапия соответствующими гормонами. При возникновении судорог показано внутривенное введение растворов кальция.

Своевременная квалификация и рациональная терапия псевдогипопаратиреоза позволяет говорить о положительных прогнозах на жизнь и возможности контроля за течением заболевания. Учитывая генетический характер псевдогипопаратиреоза, целесообразно проведение медико-генетического консультирования для оценки риска появления болезни Олбрайта у потомства.

Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз — достаточно редкое заболевание костной системы, суть которого — нарушение обмена кальция и фосфора. У больного обычно наблюдается торможение умственного и физического развития. Болезнь имеет наследственный характер.

Содержание статьи:

Из того, что в названии болезни есть приставка «псевдо», можно легко понять, что она имитирует гипопаратиреоз. Второе название этого недуга — наследственная остеодистрофия Олбрайта, по фамилии врача, который еще в середине прошлого столетия изучил и описал эту патологию.

Типы псевдогипопаратиреоза

Есть два типа псевдогипопаратиреоза — в зависимости от того, поменялся уровень кальция в крови или нет. У первого типа болезни Олбрайта — те же клинические признаки, что и у идиопатического гипопаратиреоза, при этом характерно уменьшение содержания кальция в крови. Чувствительности тканей к паратгормону нет. Второй тип псевдогипопаратиреоза, наоборот, отличается тем, что уровень кальция — в норме. Поэтому этот тип именуют псевдопсевдогипопаратиреозом. Кстати, по данным эндокринологов, одна форма запросто может перейти в другую, к тому же у членов одной семьи могут быть разные типы заболевания.

Причины псевдогипопаратиреоза

Нарушения фосфор-кальциевого метаболизма развиваются из-за сопротивляемости тканей к паратгормону, который продуцируют паращитовидные железы. На основе псевдогипопаратиреоза впервые был подтвержден феномен нарушения чувствительности тканей к гормону, который производят железы внутренней секреции или который вводится извне.

Псевдогипопаратиреоз — патология генетического характера. Вызывает его врожденный синдром — специфический клеточный рецептор — паратгормон-аденилатциклаза, именно из-за него периферические ткани теряют чувствительность к паратгормону.

Кто более всего предрасположен к псевдогипопаратиреозу? В первую очередь — дети больного, другие родственники, поскольку заболевание имеет наследственный аутосомно-доминантный характер. Женщины страдают от болезни Олбрайта чаще. Специалисты объясняют это тем, что у мужчин с псевдогипопаратиреозом — низкая плодовитость, а сама наследственность лишь в единичных случаях переходит от отца к сыну.

Насколько часто встречается это заболевание — статистики нет, в медицинских трудах описано около трехсот случаев.

Симптомы псевдогипопаратиреоза

  1. Неполадки в органах эндокринной системы при псевдогипопаратиреозе обуславливают и основные признаки: больной обычно коренастый, ниже ростом, чем другие, из-за укороченных нижних конечностей, страдает ожирением, уровень глюкозы в крови — повышен, лицо приобретает лунообразную форму;
  2. У представительниц слабого пола нарушается менструальный цикл. Нередко эти признаки сопровождаются акромегалией, гинекомастией, различными аутоиммунными процессами, синдромом Иценко-Кушинга и другими недугами. Выше у таких больных и риск возникновения сахарного и несахарного диабета;
  3. Страдающие болезнью Олбрайта нередко жалуются на проблемы с зубами (у них повреждается эмаль), также больных беспокоят рвота, тонические судороги — как спонтанные, так и возникающие под действием раздражителей, в крови может наблюдаться моча. Есть риск возникновения катаракты. Характерна умственная отсталость. Дети с такой болезнью не справляются со школьной программой, у них снижена память;
  4. В костно-суставной системе также происходят значительные изменения — проявляется диффузный остеопороз, развиваются кисты (бурые опухоли). Больные псевдогипопаратиреозом чаще других страдают от переломов или деформации костей. У них укорачиваются первая, четвертая и пятая пястные и плюсневые кости, на кистях и стопах наблюдаются признаки рассасывания костей. К тому же, кальций, который освободился из костей, начинает накапливаться в подкожной клетчатке, образуя кальцинаты (такое бывает еще при оссифицирующем миозите), в зоне суставов, полости черепа. Кальцинаты также присутствуют в мышцах, почках, в миокарде и на стенках больших артерий;
  5. Еще один отличительный признак болезни Олбрайта — пигментация кожи. По телу (как с одной стороны, так и с другой стороны) распространяются коричневые пятна.

Касательно трудоспособности, то она зависит от тяжести процесса и эффективности медикаментозного лечения. Если форма заболевания скрытая и нет явных приступов, то трудоспособность частично сохранена. Но есть ряд ограничений — нельзя, в частности, работать с движущимися механизмами, на транспорте, запрещено и нервно-психическое перенапряжение, чрезмерный физический труд. Если бывают частые судорожные приступы, явно выражена умственная отсталость, значительное нарушение зрения вследствие катаракты, то такие больные уже считаются нетрудоспособными.

Диагностика псевдогипопаратиреоза

Симптомы достаточно специфические и если они начали проявляться, то немедленно надо обращаться к квалифицированному врачу. Именно ранняя и правильная диагностика обеспечивает успешность лечения.

Поскольку болезнь Олбрайта — врожденная, то обычно ее диагностируют больному еще в детстве (дошкольном, младшем школьном возрасте). Выводы врачи-генетики делают на основе клинических симптомов, также применяются лабораторные и инструментальные диагностические методы.

В частности, пациент для уточнения диагноза сдает кровь (у больных псевдогипопаратиреозом уровень кальция низкий, а фосфора и паратгормона — высокий, высокая и активность щелочной фосфатазы в крови), мочу (у больного этот анализ покажет уменьшение выделенных фосфора и кальция). Делаются и специальные пробы, которые показывают, какая у пациента чувствительность тканей почечных канальцев к паратгормону. Иногда возникает необходимость в оценке уровня оксипролина.

Инструментальные методы предполагают рентгенодиагностику (она наиболее информативна при выявлении специфических изменений в костной и мышечной тканях).

Лечение псевдогипопаратиреоза

Эту редкую наследственную патологию лечат препаратами кальция. Дозу подбирает врач, исходя из содержания кальция, нужного для поддержания гомеостаза. А чтобы кальций без проблем усваивался, то в терапевтическую схему еще и включают препараты витамина Д. Кроме того, врач для больного псевдогипопаратиреозом разработает диету, в которой будет ограничено количество продуктов, содержащих фтор. Эта диета поможет привести в норму концентрацию в крови кальция и убрать признаки вторичного гиперпаратиреоза.

Если болезнь Олбрайта сопровождается другими эндокринными нарушениями, то может возникнуть потребность в гормональной заместительной терапии. Судороги снимают с помощью раствора хлористого или глюконата кальция, который вводят внутривенно. В случае появления катаракты ее лечением занимается окулист, а психолог помогает снять когнитивные нарушения.

При продуманной схеме терапии прогнозы очень благоприятны. Но все переболевшие псевдогипопаратиреозом регулярно должны консультироваться у врачей-генетиков, чтобы предупредить заболевание у потомков.

Профилактика псевдогипопаратиреоза

Учитывая, что болезнь наследственная, то единственный способ профилактики для тех, у кого в роду был псевдогипопаратиреоз — это регулярное посещение медицинских генетиков для консультаций.

Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз — это редкое наследственное заболевание костной системы, имитирующее гипопаратиреоз и характеризующееся нарушением обмена кальция и фосфора. Часто сопровождается задержкой умственного и физического развития.

Это заболевание передается по наследству в основном по женской линии. Мужчины, родившиеся с такой патологией, бесплодны. Патологическое состояние возникает из-за невосприимчивости тканей к гормону, предназначенному естественным образом руководить процессом усвоения кальция. Паратгормон, который производят паращитовидные железы, исключается из биохимического процесса, и при этом наблюдаются развитие патологических состояний. Псевдогипопаратиреоз называют болезнью Олбрайта, по имени ученого, впервые описавшего заболевание.

Различают два типа псевдогипопаратиреоза:

  1. В первом варианте наблюдаются явные аномалии в развитии скелетных костей. Болезнь этого типа сопровождается задержкой в физическом и умственном развитии;
  2. Второй тип протекает с нормальной кальцинацией, но может в любой момент перейти в первый тип болезни Олбрайта.

В медицинской практике известны случаи, когда в одной семье у детей наблюдались два типа протекания псевдогипопаратиреоза. Описаны случаи перехода состояния из одного в другое.

Псевдогипопаратиреоз в первом случае сопровождается остеопорозом, в результате которого случаются переломы и деформация скелетных костей. Нарушения при усвоении кальция приводят к тоническим судорогам, отложениям кальция в мышцах и известкованиям сосудов. Со стороны почек наблюдается мочекаменная болезнь.

При втором типе ребенок нормально развивается до какого-то момента, пока у него не начнется переход в более тяжелую форму, требующую лечения.

Прогноз при псевдогипопаратиреозе

Прогноз при своевременно поставленном диагнозе и правильно назначенном лечении благоприятный. Применение терапии псевдогипопаратиреоза позволяет ребенку пережить время активного роста и дожить до 40-60 годов. Для нормального состояния здоровья потребуется контроль над течением заболевания и своевременная коррекция. Учитывая генетический характер псевдогипопаратиреоза, рекомендуется перед зачатием провести медико-генетическую оценку риска появления болезни Олбрайта у детей.

Любая форма псевдогипопаратиреоза носит наследственный характер. Болезнь Олбрайта связана с нарушениями взаимосвязей в работе клеток скелетных костей и почек и паратиреоидного гормона. Отсутствие биохимических реакций нужных для усвоения кальция на клеточном уровне привело к тому, что фосфор, попадающий в организм, не достаточно хорошо выводится из него, остается там и мешает усваиваться кальцию. Это приводит к гиперфосфатемии. Так как паращитовидные железы не реагируют на количество кальция в организме, процессы кальцинации полностью нарушены и ничем не контролируются. Все это приводит к развитию различных заболеваний, развивающихся уже в детском и подростковом возрасте.

Симптомы связаны с нарушениями в работе эндокринной системы. Эндокринные нарушения сопровождаются замедленным ростом костей, ожирением. Подозрение на наличие псевдогипопаратиреоза могут вызвать:

У мальчиков наблюдается гинекомастия, при которой растет грудь, а у девочек диагностируют олигоменорею, при которой происходит нарушение менструального цикла.

Болезнь Олбрайта имеет нарушения в развитии костей и суставов конечностей. Пальцы на руках ребенка формируются с заметным укорочением пястных и плюсневых костей. При осмотре ребенка следующими узкими специалистами может быть поставлен диагноз псевдогипопаратиреоза:

  1. При посещении эндокринолога выясняется увеличение паращитовидных желез, которые стараются компенсировать недостаток кальция в организме;
  2. Стоматолог, осматривающий детей перед тем, как направить их в детские учреждения, может заметить признаки этого наследственного заболевания по росту зубов. Для детей, страдающих псевдогипопаратиреозом, характерна задержка прорезывания зубов. У них может наблюдаться гипоплазия зубной эмали;
  3. Детский невролог может предположить развитие псевдогипопаратиреоза при наличии тонических судорог, возникающих под воздействием каких-то раздражителей или происходящих спонтанно;
  4. Гастроэнтеролог предположит болезнь Олбрайта из-за частой беспричинной рвоты у ребенка;
  5. Уролог при наличии в моче белка и эритроцитов из-за образования оксалатных камней в мочевых путях направит ребенка на консультацию к детскому эндокринологу;
  6. Окулист обратит внимание на эндокринные нарушения при развитии лентикулярной катаракты у ребенка.

Все эти заболевания у детей указывают на серьезные нарушения в работе эндокринной системы и являются симптомами псевдогипопаратиреоза.

Обнаружили симптомы данного заболевания? Звоните Наши специалисты проконсультируют Вас!

Эндокринолог ставит окончательный диагноз после получения лабораторных и рентгенологических данных. Диагноз подтверждается, если имеются:

Анализы мочи и крови показывают на:

Рентгенография проводится для выявления изменений, свойственных заболеванию.

Диагноз подтверждается после проведения консультаций у узких специалистов и аппаратного обследования:

Лечение наследственной патологии происходит с применением кальция в дозах, назначенных эндокринологом. Для его нормального усваивания в схему лечения входят препараты витамина Д. Использование диеты с большим количеством кальция, магния, витаминов С и А и ограничение красного мяса способствуют нормализации концентрации кальция в крови.

В питании должны присутствовать:

Хорошо воздействует на организм употребление яиц, печени и жирных сортов рыбы. Эти продукты содержат кальциферол, необходимый для процессов усвоения кальция в кишечнике.

Дозы лекарственных препаратов регулируются во время лечения врачом. В начале лечения общая суточная доза должна быть максимально высокой, чтобы быстрее нормализовать состояние больного. Прием препаратов кальция сопровождается приемом любого препарата, содержащего витамин Д.

После восполнения недостатка кальция в организме лечебные дозы понижают до нормального суточного количества, чтобы не допустить гиперкальциемию. Основными симптомами гиперкальциемии, которые появляются при нарушении дозировок назначенных препаратов, являются:

Токсическое действие препаратов, содержащих витамин Д, будет ослаблено, если вместе с ним употреблять витамин А и С. С кальцием назначают алюминия гидроксид для связывания фосфатов в кишечнике, уменьшая их всасывание в кровь. Препараты магния при лечении гипопаратиреоза повышают эффективность лечения. Паратгормон не назначают, потому что в данном случае он не принесет никакой пользы.

Сочетание болезни с другими заболеваниями, связанными с эндокринными нарушениями, требует гормональной заместительной терапии. При наличии сопутствующих заболеваний проводят симптоматическую терапию.

Приступы судорог корректируются с помощью инъекций препаратов кальция. Припадки эпилепсии снимаются противосудорожными препаратами. Для восстановления пораженной нервной системы рекомендуется прием пирацетама. Церебральный кровоток восстанавливается с помощью кавинтона или инстенона. Ультрафиолетовое облучение кожи полезно всем больным для повышения естественной выработки витамина Д.

Остались вопросы?

Введите ваши данные, и наши специалисты свяжутся с Вами, и бесплатно проконсультируют по волнующим вас вопросам.

Эндокринологические заболевания

Псевдогипопаратиреоз (наследственная остеодистрофия Олбрайта): сложности дифференциально-диагностического поиска. Клиническое наблюдение

catad_tema Педиатрия - статьи Комментарии

Опубликовано в журнале: «Практика педиатра» Октябрь, 2014.

Е.В. Тозлиян, педиатр-эндокринолог, генетик, к. м. н., И.В. Шулякова, невролог, к. м. н., обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, г. Москва

Ключевые слова: дети, псевдогипопаратиреоз, наследственная остеодистрофия Олбрайта, ожирение, гипокальциемия, диагностика, резистентность к паратиреоидному гормону. Keywords: children, pseudohypoparathyroidism, Albright hereditary osteodystrophy, obesity, hypocalcemia, diagnostics, parathyroid hormone resistance.

Псевдогипопаратиреоз (греч. pseudes – ложный + гипопаратиреоз; синоним: наследственная остеодистрофия Олбрайта, синдром «яванской курицы») – редкое наследственное заболевание костной системы, имитирующее гипопаратиреоз и характеризующееся нарушением обмена кальция и фосфора; часто сопровождается задержкой умственного и физического развития. Заболевание описано впервые американским врачом-эндокринологом Albright F. в 1942 году [1]. Распространенность заболевания составляет 7,9 на 1 млн человек [2].

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) – генетически гетерогенное заболевание. Данные о типе наследственной передачи противоречивы: как X-сцепленный доминантный [3], так и аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный типы [4]. В большинстве случаев развитие наследственной остеодистрофии Олбрайта связано с мутациями в расположенном на хромосоме 20 локусе 20q13 гена GNAS1 (Patten et al., 1990), кодирующего белок Gs-альфа, связанного с рецептором паратиреоидного гормона (ПТГ) [5]. Подобный фенотип выявлен и у больных с интерстициальной делецией длинного плеча хромосомы 2 локуса 2q37 [6, 7].

ПАТОГЕНЕЗ

В основе патогенеза псевдогипопаратиреоза лежит генетически обусловленная резистентность почек и скелета к действию парат-гормона в результате дефекта комплекса «специфический циторецептор – паратгормон – аденилатциклаза», что нарушает процесс образования в почках циклического 3'-, 5'-аденозинмонофосфата (цАМФ), являющегося внутриклеточным посредником действия паратгормона на метаболические процессы. Псевдогипопаратиреоз является генетически гетерогенным заболеванием. У части больных дефектен сам циторецептор, связывающий паратгормон (тип 1А псевдогипопаратиреоза), у других отмечается дефект нуклеотидсвязывающего белка, локализованного в липидном бислое клеточной мембраны и функционально связывающего рецептор с аденилатциклазой (тип 1B псевдогипопаратиреоза). У некоторых больных наблюдается ферментативная недостаточность самой аденилатциклазы (псевдогипопаратиреоз 2-го типа). Дефицит цАМФ, получающийся вследствие этих дефектов, ведет к нарушению синтеза специфических белков, определяющих биологический эффект паратгормона. Таким образом, теряется чувствительность органов-мишеней к паратгормону [8].

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

В настоящее время выделяют 4 клинические формы патологии: типы 1А, 1В, 1С и 2. Знание их клинико-биохимических особенностей и данных генетических исследований позволяет провести дифференциальную диагностику в рамках самой нозологической формы.

Общими признаками, позволяющими заподозрить заболевание, являются диспропорциональность физического развития, низкий рост (до карликовости) за счет укорочения нижних конечностей (фото 1), брахидактилия (фото 2), круглое «лунообразное» лицо (фото 3). Иногда наблюдаются экзостозы и аплазия зубов.

Фото 1. Внешний вид ребенка с остеодистрофией Олбрайта

(особенности фенотипа, низкий рост за счет укорочения нижних конечностей)

Фото 2. Особенности костной системы у больного с остеодистрофией Олбрайта

(брахидактилия – укорочение пальцев)

Фото 3. Особенности фенотипа ребенка с остеодистрофией Олбрайта

(круглое «лунообразное» лицо)

Патогномоничным признаком считается резкое укорочение I, III и V пястных и плюсневых костей (особенно III и IV), вследствие чего II пальцы на кистях и стопах оказываются длиннее остальных, а при сжатии кисти в кулак отсутствуют выпуклости в области IV и V пястно-фаланговых суставов – так называемый брахиметафалангизм. Выявляются также короткие широкие фаланги, утолщение свода черепа и деминерализация костей (остеопороз), ожирение [10, 11].

Умственная отсталость (чаще умеренной степени выраженности) обнаруживается примерно у 20% больных. По данным некоторых авторов [7, 9], олигофрения встречается в 70% случаев при наличии гипокальциемии и в 30% случае при нормокальциемии. Психические процессы у больных замедлены. В неврологическом статусе нередко отмечаются моторная неловкость, невротические реакции: страхи, тревога, беспокойство, плохой сон, повышение рефлексов, судороги, носящие тетанический характер и обусловленные гипокальциемией, иногда судорожные пароксизмы. Описаны также миопатические симптомы: мышечная утомляемость, мышечная слабость. Часто наблюдаются экстрапирамидные нарушения: хореиформные гиперкинезы, атетоз, лицевой гемиспазм, паркинсонизм, в отдельных случаях имеют место эпилептические пароксизмы, мозжечковые симптомы: атаксия, нарушение координации.

Нередко определяются кальцификация мягких тканей, подкожные кальцификаты (грудь, живот, пяточные сухожилия), при гистологическом исследовании которых – osteoma cutis (Izraeli et al., 1992), мозге (базальные ганглии). Важно отметить, что кальцификаты могут быть уже при рождении. Вследствие гипокальциемии обычно развивается катаракта и возникают дефекты эмали зубов.

ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ ТИПА 1А

имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Ген псевдогипопаратиреоза типа 1А – GNAS1 – локализован на длинном плече хромосомы 20, в локусе 20q13.2. Развитие заболевания связано с дефицитом гуанин-нуклеотид-связывающего белка (Gs-белок). При этом ПТГ, связываясь с рецепторами тканей-мишеней, не способен активизировать циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и вызвать тканевой ответ. Вероятно, подобный механизм лежит в основе развития нечувствительности тканей других органов и эндокринных желез (гипофункция щитовидной железы, гонад, гипофиза, сахарный диабет, а также сниженный ответ печени на введение глюкагона), наблюдаемой при псевдогипопаратиреозе типа 1А. При данном типе патологии не наблюдается характерной для нормы повышенной экскреции цАМФ с мочой в ответ на экзогенное введение ПТГ. Заболевание диагностируется чаще в возрасте 5–10 лет. У больных наблюдаются низкий рост, короткая шея, круглое лицо, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей (чаще укорочение IV и реже II пальцев) – так называемый брахи-метафалангизм. Отмечаются кальцификация мягких тканей, подкожные кальцификаты, которые могут выявляться уже при рождении; нередко наблюдается одновременное вовлечение других эндокринных желез: щитовидной железы (гипофункция), гонад, поджелудочной железы (сахарный диабет). Вследствие гипокальциемии нередко развиваются катаракта и дефект эмали зубов. В качестве дифференциально-диагностического теста отличия ПГП типа 1А от гипопаратиреоза: отсутствие клинического эффекта от парентерального введения ПТГ в виде подъема уровня кальция в крови и увеличения почечной экскреции фосфора с мочой (фосфатурический эффект).

При биохимическом исследовании выявляются гипокальциемия, гиперфосфатемия, увеличение уровня паратиреоидного гормона в крови, гипофосфатурия. Уровень Gs-белка в крови снижен. При рентгенологическом исследовании костной системы обнаруживаются укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, генерализованная деминерализация, утолщение костей свода черепа.

ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ ТИПА 1B

имеет аутосомно-доминантный тип наследования, однако не исключен доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Необходимо иметь в виду наблюдающуюся иногда неполную пенетрантность гена болезни и возможность скрытого носительства патологии. Поэтому рекомендуется клиническое (выявление субклинического течения болезни) и биохимическое обследование (определение уровней кальция, фосфора, ПТГ крови) предполагаемых носителей заболевания. ПГП типа 1В обусловлен дефицитом тканевых рецепторов к паратиреоидному гормону в органах-мишенях и ограниченной резистентностью к паратгормону. Клиническая картина сходна с клиникой типа 1А, но отсутствует поражение других эндокринных желез, реже встречается остеодистрофия.

У больных отсутствует реакция почек на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата с мочой, однако, в отличие от типа 1А, уровень Gs-белка в крови нормален. Женщины поражаются чаще мужчин, однако тяжесть заболевания может быть одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ ТИПА 1С

некоторые авторы отождествляют с псевдо-псевдогипопаратиреозом (ППГП), описанным Albright F. в 1952 году. Характеризуется свойственной ПГП клинической картиной, однако уровни кальция, фосфора в крови и моче остаются в пределах нормы. Показатели ПТГ и Gs-белка в крови также сохраняются на нормальном уровне. У некоторых больных с ПГП типа 1С обнаруживаются делеции de novo на хромосоме 2 [6, 7]. Не исключено, что этот вариант болезни является подтипом ПГП типа 1А.

ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ ТИПА 2

клинически сходен с другими типами заболевания, однако имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Не исключено существование и аутосомно-доминантных форм патологии. Патогенез развития связан с внутриклеточной резистентностью к цАМФ. ПТГ при этом связывается с рецепторами и вызывает нормальную ответную реакцию клеток на ПТГ в виде увеличения экскреции цАМФ. Внутриклеточная нечувствительность к цАМФ, однако, не позволяет осуществиться полной реализации действия ПТГ. При этом сохраняется нормальная реакция почек на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата с мочой. Высказывается мнение, что ПГП типа 2 может быть связан с дефицитом витамина D [12].

Таким образом, выделенные типы ПГП клинически характеризуются пониженной чувствительностью органов-мишеней к ПТГ, однако различаются патогенетическими механизмами формирования нечувствительности тканей.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторным дифференциально-диагностическим тестом может служить характер почечной экскреции цАМФ в ответ на введение ПТГ: повышенная экскреция цАМФ отмечается при типе 2 и ее отсутствие – при типе 1. Диагноз подтверждается обнаружением сниженного уровня гуанин-нуклеотидсвязывающего белка (Gs-белок) в крови (в среднем в 1,5–2 раза) по сравнению с нормой. Гипокальциемия, как правило, сочетается с гиперфосфатемией и гипофосфатурией. Уровень ПТГ повышен; при 1C-типе уровень ПТГ в норме, что дало основание для названия «псевдогипопаратиреоз». При рентгенологическом исследовании костной системы обнаруживаются укорочение пястных и плюсневых костей, нередко генерализованная деминерализация (остеопороз), утолщение костей свода черепа. В дерматоглифическом рисунке отмечается смещение осевого ладонного трирадиуса.

Критерии диагноза:

Дифференциальная диагностика: псевдо-гипопаратиреоз дифференцируют от гипопа-ратиреоза, синдромальной патологии (синдромы Аарскога, Барде – Бидля), ряда хромосомных болезней (трисомия хромосомы 20, делеция короткого плеча хромосом 5, 18 и др.).

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Лечение при гипокальциемии заключается в назначении препаратов кальция в дозах, достаточных для поддержания нормальной концентрации кальция в крови. Большое значение имеет терапия витамином D. В настоящее время применяют активные метаболиты витамина D – оксидевит, 1-альфа-Д3, кальцитрин и др. в дозе 1–2 мкг/сутки с положительным результатом (увеличение содержание кальция в крови, уменьшение проявлений судорожного синдрома). Эффективен также тахистин (0,5–1,5 мг/сутки). Данный препарат увеличивает всасывание кальция в кишечнике и тем самым способствует повышению уровня кальция в крови. Противосудорожная терапия используется как дополнительное лечение. На интеллектуальное развитие лечение не оказывает заметного действия, но наряду с уменьшением симптомов судорожного синдрома наблюдается регресс неврологических проявлений (подкорковых нарушений, хореиформных гиперкинезов, атетоза и др.). Во избежание передозировки препаратов витамина D необходим контроль концентрации кальция в крови каждые 3–7 дней в течение первых 2 недель лечения и каждый месяц в течение последующих 2–3 месяцев. По достижении стабильной концентрации кальция в крови достаточно проверять ее 1 раз в 2–3 месяца. Диета с ограничением фосфора помогает нормализовать как концентрацию фосфора, так и содержание кальция в крови и устранить симптомы вторичного гиперпаратиреоза. При недостаточности других желез внутренней секреции проводят заместительную терапию соответствующими гормонами. Лечение паратгормоном неэффективно. Для купирования судорожных приступов внутривенно вводят 10%-ный раствор кальция хлорида или кальция глюконата; внутрь – 5–10%-ный раствор кальция хлорида по 1 столовой ложке 3–4 раза в день: кальция глюконат, кальция лактат – до 10 г в день.

ПРОГНОЗ для жизни определяется выраженностью судорожного синдрома.

ПРОФИЛАКТИКА болезни основывается на данных медико-генетического консультирования.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

При медико-генетическом консультировании следует исходить из аутосомно-доминантного типа наследования и высокого (50%) риска повторения заболевания в семье при унаследованных формах. С целью идентификации характера типа наследования необходимо проводить тщательное обследование родителей, так как синдром может проявляться минимальными клиническими симптомами. В настоящее время разработана и совершенствуется молекулярно-генетическая диагностика заболевания путем типирования мутаций в гене GNAS1 на хромосоме 20. Разрабатываются способы пренатальной диагностики заболевания в целом и отдельных его типов.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Мальчик Г., 14,5 лет (фото 4), поступил в Научно-исследовательский клинический институт педиатрии с диагнозом: дегенеративное заболевание нервной системы? врожденная наружная гидроцефалия; симптоматическая эпилепсия; наследственный синдром? болезнь накопления? метаболическая энцефалопатия; субклинический гипотиреоз; низкорослость смешанного генеза; когнитивные нарушения.

Жалобы при поступлении на интенсивные приступообразные головные боли, локализующиеся в лобной области и сопровождающиеся рвотой, которая приносит облегчение, снижение памяти и успеваемости в школе, судорожные приступы, во время которых происходит подергивания в правой руке.

Фото 4. Ребенок Г., 14,5 лет, с остеодистрофией Олбрайта

(особенности фенотипа, низкий рост, укорочение конечностей, брахидактилия)

Анамнез семейный: родители – армяне по национальности, не состоящие в кровном родстве и не имеющие профессиональных вредностей. В родословной случаев психических заболеваний, эпилепсии, задержки в развитии – не отмечалось. Сибс, сестра 17 лет – со слов – здорова.

Анамнез жизни и заболевания: мальчик от 2-й беременности, протекавшей без особенностей, роды вторые, в срок, физиологические, масса при рождении – 3100 г, длина – 51 см. Закричал сразу, оценка по шкале Апгар – 7/9 баллов. Ухудшение состояния на 3-и сутки – судороги неонатальные, купированы в роддоме. Ранний постнатальный период – без особенностей. Отмечалась незначительная темповая задержка моторного развития на первом году жизни, самостоятельная ходьба с 1 года 3 мес. В связи с чем наблюдался неврологом с диагнозом: органическое поражение ЦНС; врожденная гидроцефалия; неонатальные судороги; фебрильные судороги в анамнезе. Получал диакарб, финлепсин. Дебют приступов с 1 года 11 мес. – асимметричные, тонические в виде напряжения правой руки и ноги, с заведением глаз, до 2 мин., без потери сознания, частые до 10 эпизодов в сутки. Получал депакин нерегулярно. На фоне самостоятельной отмены – однократный тонический статус. В 2 года проведена по месту жительства КТ головного мозга, где выявлены единичные очаги демиелинизации в затылочных долях. Консультирован нейрохирургом, рекомендовано консервативное лечение. С 3 лет отмечается задержка психоречевого развития, рекомендовано наблюдение психиатра.

С 4–5 лет родители стали отмечать деформацию и укорочение пальцев стоп и кистей, в особенности II–IV пальцев симметрично на руках и ногах, снижение ростовых показателей. В 8 лет заключение логопеда – общее нарушение речи 2–3-го уровня, рекомендовано обучение в специализированной школе. В этом же возрасте осмотр генетиком по месту жительства, заключение: наследственная болезнь обмена? рекомендовано исследование аминокислот крови, изменений не было выявлено; окончательное заключение: данных за наследственное заболевание обмена не выявлено; гипохондроплазия; рекомендовано лечение невролога и эндокринолога.

Таблица. Профиль психического развития ребенка Г., 14,5 лет (IQ = 68)

В возрасте 8 лет консультирован эндокринологом по поводу задержки роста и развития. При рентгенологическом исследовании кистей рук отмечены особенности: средние, основные фаланги и пястные кости укорочены, утолщены; диагноз рентгенолога – ахондроплазия.

Неоднократно обследуется по месту жительства в неврологическом стационаре. В 12 лет появились судорожные приступы без потери сознания с подергиванием правой руки, носящие серийный характер, назначена противосудорожная терапия (депакин), частота приступов значительно сократилась. В 13 лет проведена МРТ головного мозга с контрастированием – симметричные изменения в основании височных долей на уровне ядер в виде повышения МР-сигнала, что характерно для токсических (марганец) или метаболических (медь, железо) энцефалопатий.

Вновь осмотрен в возрасте 13 лет 3 мес. эндокринологом, при исследовании тиреоидного профиля выявлено повышение тиреотропного гормона (ТТГ), диагностирован субклинический гипотиреоз, назначен L-тироксин.

При анализе амбулаторной карты ребенка и документации по месту жительства исследование кальция и фосфора проводилось однократно, в возрасте 1,5 лет, отмечалась гипокальциемия, но по данному поводу дообследование не проводилось. Учитывая неопределенность диагноза по месту жительства, генетиком ребенок направлен в Москву, в Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, с целью уточнения диагноза.

Данные объективного исследования: Рост – 143 см, масса – 43 кг. Физическое развитие очень низкое, гармоничное, телосложение диспропорциональное за счет укорочения конечностей. Sds роста соответствует –2,8 отклонениям от нормы (норма –2+2).

Особенности фенотипа: круглое лицо, короткая шея, антимонголоидный разрез глазных щелей, широкое переносье, высокий лоб, брахидактилия, укорочение IV и V пястных и плюсневых костей (фото 5). По внутренним органам – без особенностей. Половое развитие – Tanner III–IV стадия (что соответствует возрасту).

Данные лабораторных и функциональных исследований: Клинический анализ крови и мочи – норма. Биохимический анализ крови: общий кальций – 1,39 (норма 2,02–2,6 ммоль/л), кальций ионизированный – 0,61 (норма 1,13–1,32 ммоль/л), фосфор неорганический – 3,66 (норма 0,86–1,56 ммоль/л), остальные показатели в пределах нормы. Биохимический анализ мочи: почечная экскреция фосфатов снижена – 11,5 ммоль/л (норма 19–32 ммоль/л). Тиреоидный профиль: ТТГ – 11,75 (норма 0,4–4,0 мкМЕ/мл), свободный Т4 – 0,49 (норма 1,0–1,8 нг/дл).

Паратиреоидный гормон – 499 (норма 12– 65 пг/мл), СТГ – 7 нг/мл (норма 7–10 нг/мл), соматомедин-С – 250 нг/мл (норма 88–360 нг/мл).

УЗИ внутренних органов – без особенностей.

ЭКГ – миграция суправентрикулярного водителя ритма на фоне регулярной ЧСС 71– 80 уд/мин. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Нарушение процесса реполяризации в миокарде задней стенки левого желудочка (снижение з.Т III, аVF).

R-графия позвоночника – правосторонний сколиоз грудного отдела позвоночника 1-й степени, выраженный остеопороз. R-графия кистей рук с захватом предплечий – укорочение и расширение концевых и средних фаланг. Костный возраст – 13,5– 14 лет.

ЭЭГ-паттернов эпилептической активности не зарегистрировано.

МРТ головного мозга – МР-картина множественных субкортикальных очагов повышенного МР-сигнала в лобных долях, наружная компенсированная гидроцефалия с атрофией вещества головного мозга.

МСКТ головного мозга – симметричные участки обызвествления лентиформных ядер. Диффузные гиперденсивные участки в таламусах, хвостатых ядрах с участком обызвествления справа. Множественные точечные обызвествления покровных мягких тканей черепа.

Аудиограмма – без патологии.

ДНК-диагностика в гене GNAS1 – в работе.

Консультации специалистов:

Эндокринолог – наследственная остеодис-трофия Олбрайта типа 1А (псевдогипопара-тиреоз). Первичный гипотиреоз, неполная медикаментозная компенсация. Окулист – катаракта полная вторичная. Рекомендовано оперативное лечение.

Психолог – когнитивные нарушения (психологический профиль ребенка представлен в табл.).

Учитывая фенотип ребенка, данные анамнеза, результаты дополнительных исследований (гипокальциемия, гиперфосфатемия, гипофосфатурия, повышение паратиреоидного гормона крови), кальцинаты в веществе головного мозга, наличие катаракты, гипотиреоза), поставлен диагноз: наследственная остеодистрофия Олбрайта 1А-типа (псевдогипопаратиреоз). Рекомендовано проведение ДНК-диагностики - поиск мутаций в гене GNAS1.

Лечение: ребенку рекомендован прием эутирокса в дозе 100 мкг/сутки; активный метаболит витамина Д - альфа-Д3 («Тева») в дозе 2 мкг/сутки; кальций («Сандоз») 2000 мг/сутки; постоянный прием противосудорожной терапии - финлепсин 800 мг/сутки под наблюдением невролога-эпилептолога; занятия с логопедом-дефектологом и психологом; энерготропная терапия (Элькар и коэнзим Q10 в возрастных дозах). Контроль показателей фосфорно-кальциевого обмена, уровня паратгормона.

Таким образом, представленное клиническое наблюдение демонстрирует сложности дифференциально-диагностического поиска, важность своевременного исследования простых биохимических параметров (при эпилепсии обязателен неоднократный скрининг показателей фосфорно-кальциевого обмена), исходы поздней диагностики генетически детерминированного заболевания, необходимость интегрировать отдельные признаки в общий фенотип того или иного патологического состояния для целенаправленной своевременной диагностики отдельных форм наследственных заболеваний. Своевременная диагностика, уточнение генеза каждого синдрома особенно важны, так как позволяют найти оптимальный подход к лечению этих состояний, профилактике возможных осложнений (вплоть до инвалидности ребенка); предупреждение повторного возникновения наследственных болезней в пораженных семьях (медико-генетическое консультирование). Это диктует необходимость врачам различных специальностей четко ориентироваться в потоке наследственно обусловленной патологии.

Список литературы находится в редакции.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ) Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз

Н.В. МАКАЗАН*, к.м.н. Е.М. ОРЛОВА, к.м.н. М.А. КАРЕВА

ФГБУ «Эндокринологическим научный центр», Москва, Россия

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — редкое генетическое заболевание, проявляющееся нарушением фосфорно-кальциевого обмена, обусловленным резистентностью к паратгормону (ПТГ). Клинический вариант ПГП зависит не только от резистентности к ПТГ; возможен фенотип, обусловленный мультигормональной резистентностью. Резистентность к ПТГ связана с нарушением активности а-субъединицы G-белка вследствие дефекта гена GNAS и эпигенетических сдвигов. Механизм развития этого редкого (орфанного) заболевания очень сложен и до конца не изучен. В обзоре отражены современные представления об этиологии, патогенезе и клиническом разнообразии ПГП.

Ключевые слова: гипокальциемия, гиперфосфатемия, псевдогипопаратиреоз, наследственная остеодистрофия Олбрайта.

Pseudohypothyroidism

N.V. MAKAZAN*, E.M. ORLOVA, M.A. KAREVA

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

Pseudo-hypothyroidism (PHP) is a rare genetic disorder that manifests itself in the form of disturbances of phosphorus and calcium metabolism due to parathyroid hormone (PTH) resistance. The clinical variant of PHP depends not only on PTH resistance: there is a phenotype attributable to multi-hormonal resistance. PTH resistance is associated with the disturbance of activity of the alpha-subunit in G-protein due to a defect in the GNAS gene and epigenetic variations. The mechanism underlying the development of this rare (orphan) condition is highly complicated and remains to be elucidated. The present review reflects the modern views of etiology, pathogenesis, and clinical variability of pseudohypothyroidism.

Keywords: hypocalcemia, hyperphosphatemia, pseudo-hypothyroidism, Albright's hereditary osteodystrophy.

doi: 10.14341/probl201561347-56

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся кли-нико-лабораторными признаками гипопаратиреоза на фоне повышенного уровня паратгормона (ПТГ) в крови.

Распространенность ПГП изучена в отдельных странах: в Японии эпидемиология данного заболевания составляет 1:295 000 [1], в Германии — 1:100 000 [2], в Италии - 1:150 000 (ORPHA79443).

Причиной ПГП является резистентность периферических тканей к ПТГ. ПГП — это первое заболевание, на примере которого было описано явление гормональной резистентности. В 1942 г. F. Albright и соавт. [3] описали группу пациентов c характерными особенностями фенотипа (ожирение, задержка роста, лунообразное лицо, подкожные кальцификаты, брахидактилия, умственная отсталость) на фоне нарушения фосфорно-кальцие-вого обмена — гипокальцемия, гиперфосфатемия. Отсутствие адекватного ответа на введение экзогенного ПТГ (повышение кальция крови и увеличение экскреции фосфора), высокий уровень ПТГ в крови пациентов — все это свидетельствовало о наличии резистентности органов-мишеней к ПТГ.

В дальнейшем были раскрыты причины подобной гормональной резистентности: нарушение механизма внутриклеточной передачи сигнала от активированного рецептора к ядру клетки, обусловленная, как пра-

вило, патологией а-субъединицы G-белка (Gas) или другими нарушениями пострецепторной передачи сигнала. В зависимости от уровня повреждения ПГП делится на два типа: ПГП I типа, при котором имеется снижение или отсутствие активности Gas, и ПГП II типа, при котором Gas интактна.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Фенотипические особенности, описанные Ол-брайтом и объединенные в понятие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО), наблюдаются при ПГП не всегда: клинически заболевание может ограничиваться нарушениями фосфорно-кальцие-вого обмена — в этом случае речь идет о ПГП Ib типа или ПГП II. Либо может иметь место НОО в отсутствие каких-либо лабораторных нарушений — псев-допсевдогипопаратиреоз (ППГП). Кроме того, есть две клинически идентичных формы ППГП: ПГП Ia и ПГП Ic. Основанием для их разделения являются особенности активности Gas (табл. 1) [4].

Клинической особенностью ПГП является вероятность развития мультигормональной резистентности. Gas участвует в передаче сигнала от рецептора в клетку не только в случае с ПТГ, но и от других гормонов, что определяет возможность развития при ПГП нечувствительности к другим гормонам.

Таким образом, ППГП — клинически и генетически гетерогенное заболевание. Особенности мо-лекулярно-генетических дефектов внутриклеточного пострецепторного сигналинга (нарушение актив-

© Коллектив авторов, 2015 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2015

*e-mail: [email protected]

ности Gas или другого звена), условия наследования этих нарушений обусловливают полиморфизм клинических проявлений.

ПТГ: регуляция секреции, механизм действия

ПТГ является основным фактором, отвечающим за гомеостаз кальциевого обмена. Уровень ионизированного кальция крови должен всегда сохраняться в очень узком диапазоне нормальных значений, так как любое отклонение его от нормы немедленно сказывается на состоянии всего организма. Снижение уровня кальция крови приводит к гипервозбудимости нервного волокна и повышенной судорожной готовности, в то время как гиперкальцие-мия снижает реактивность нервно-мышечного проведения, приводя к комплексу неврологических, психических и гастроинтестинальных нарушений, увеличивает уровень реполяризации кардиомиоци-тов, приводя к аритмиям, нарушает функцию почек.

Регуляция секреции ПТГ осуществляется с помощью кальций-чувствительных рецепторов (СаSR) на поверхности паратиреоидных клеток. При гипер-кальциемии CaSR связывает ионы кальция и через G-белок ингибирует секрецию ПТГ. Когда же уровень кальция крови низкий, этот рецептор находится в неактивном состоянии, не препятствуя образованию и секреции ПТГ [5].

В свою очередь ПТГ поддерживает уровень кальция за счет трех основных механизмов: увеличения костной резорбции, повышения абсорбции кальция в почках, активации витамина D.

Регуляция костной резорбции

Ремоделирование костей происходит при участии остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, отвечающих за формирование костной ткани при непосредственном регулирующем влиянии продуктов экспрессии остеоцитов.

Остеоциты (и в меньшей степени остеобласты) экспрессируют мембранный белок RANKL (receptor activator of NF-kappa ß ligand [6]). RANKL, связываясь с рецептором OPG (osteoclastogenesis inhibitory factor [7]), блокирует дифференцировку остеокластов [8, 9], а соединение RANKL с рецептором RANK (receptor activator of NF-kappa ß ligand, располагаются на поверхности клеток-предшественников остеокластов) приводит к активации остекластогенеза и, как следствие, костной резорбции.

ПТГ, действуя на остеоциты, вызывает подавление экспрессии OPG и повышение экспрессии RANKL, что способствует остеокластогенезу и ведет к повышению костной резорбции [10, 11].

Под действием ПТГ снижается экспрессия скле-ростина, тем самым повышается остеобластогенез; кроме того ПТГ увеличивает образование и секрецию FGF23, что сказывается на экскреции фосфора (повышается) [11].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Влияние ПТГ на почки

В проксимальных почечных канальцах ПТГ способствует увеличению экскреции фосфора и переводит 25-гидроксивитамин^ в активную форму путем 1 а — гидроксилирования. Активная форма витамина D (1,25 — дигидроксивитамин D) способствует увеличению всасывания кальция в тонкой кишке. Кроме того, ПТГ увеличивает реабсорбцию ионов кальция, действуя на дистальные почечные канальцы [12].

Таким образом, ПТГ — основной гормон, отвечающий за гомеостаз кальция, основными органами-мишенями которого являются кости и почки: связываясь с рецепторами, расположенными на поверхности клеток-мишеней, он через сложный механизм внутриклеточного преобразования сигнала приводит к изменению экспрессии генов в соответствии со своими эффектами.

Действие ПТГ на клетки-мишени: механизм

сигнальной трансдукции

На поверхности клеток-мишеней расположены рецепторы I типа к ПТГ (ПТГШ), связанные с G-белком. G-белок — гетеротример, который включает 3 субъединицы — а, ß, у. Передача сигнала от лиганда в клетку опосредуется стимулирующей а субъединицей Gs (Gas) белка. В неактивном состоянии Gas соединена с гуанидиндифосфатом (ГДФ). Связывание рецептора с лигандом приводит к изменению конформации G-белка: a-субъединица освобождается из комплекса с ГДФ и соединяется с гуа-нидинтрифосфатом (ГТФ). Образовавшееся соединение активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению цАМФ, активации протеинкиназы A и изменению экспрессии генов, в соответствии с эффектами ПТГ [13]. Таким образом, осуществляется передача сигнала не только от ПТГ, но и от ТТГ, АКТГ, ФСГ, ЛГ, АДГ, соматолиберина, глюкагона, катехоламинов.

Особенности экспрессии Gas обусловливают вариабельность клинических проявлений ПГП.

Особенности экспрессии Gas — механизм

тканеспецифического импринтинга

Ген GNAS (OMIM *139320) кодирует стимулирующую а субъединицу Gs белка, локализован на длинном плече 20 хромосомы, содержит 13 экзонов, 12 интронов. GNAS является комплексным геном.

Активирующие мутации в гене GNAS приводят к нерегулируемой продукции цАМФ (при синдроме Мак-Кьюна—Олбрайта—Брайцева [14]). Инакти-вирующие мутации — к резистентности клеток-мишеней к действию гормонов, т.е. к ПГП.

Ген GNAS является комплексным и имеет в своей структуре альтернативные промоторы и несколько первых экзонов, соединяющихся с набором общих последующих экзонов. Благодаря такой слож-

Особенности экспрессии различных продуктов комплексного гена GNAS (из статьи Turan S, Bastepe M. The GNAS complex locus and human diseases associated with loss-of-function mutations or epimutations within this imprinted gene», Horm Res Paediatr. 2013;80(4):229-41.) Квадратами обозначены экзоны, линиями - интроны, знак «+» обозначает ДМР промотров на материнском (XLas, антисмысловой экзон AS-1, A/B) либо на отцовском (NESP 55) аллелях. Продукты материнского аллеля (Mat) указаны над схематическим изображением GNAS, продукты отцовского аллеля (Pat) - под схемой. Экзоны 1—13 кодируют Gas, которая экспрессируются би-аллельно в большинстве тканей. NESP 55, XLas, А/B - альтернативные 1 экзоны, которые соединяются с набором общих последующих экзонов. Промоторы NESP 55, XLas, А/B, AS-1 содержат диффренциально метилируемые регионы, что обусловливает моно-аллельную экспрессию NESP 55, XLas, А/B, AS-1.

ной структуре этот ген может вырабатывать несколько продуктов (белков): сам белок Gas, NESP55 (нейроэндокринный специфический белок массой 55 кДа) и XLas (extra large as, изоформа Gas), а также некодирующие транскрипты (антисмысловой транскрипт GNAS-AS-1 и транскрипт A|B). Экспрессия данных белков зависит в том числе от процессов импринтинга. Промотор самого белка Gas не подвергается метилированию, поэтому его экспрессия идет биаллельно. Промотор NESP55 имеет специфический дифференциально метилируемый регион (ДМР) на отцовском аллеле, который подвергается метилированию, поэтому экспрессия идет только с материнского аллеля. Напротив, XLas, GNAS-AS-1 и транскрипт A/B экспрессируются только с отцовского аллеля в виду наличия ДМР на материнском аллеле (см. рисунок).

Функция NESP55, XLas активно изучается. NESP55 участвует в регуляции процессов метилирования ДМР GNAS. Что касается продукта NESP55, NESP-55 — хромограниноподобного нейросекре-торного пептида, в исследовании на мышах была продемонстрирована роль Nesp 55 в регуляции по-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ведения: при его отсутствии отмечалась ненормальная реакция на изменения условий окружающей среды [15].

XLas способна действовать так же как Gsa, вызывая повышение цАМФ [16]. Кроме того, в исследовании на мышах была показана важная роль XLas в механизмах ранней постнатальной адаптации пищевого поведения и регуляции гликемии [17] выявлено участие XLas в процессах формирования костей (по-видимому обусловленным способностью увеличивать цАМФ) [18].

Роль некодирующих транскриптов, по всей видимости, также заключается в участии в механизмах регуляции метилирования GNAS.

GNAS-AS-1 — антисмысловой транскрипт, экс-прессирующийся с отцовского аллеля. Предполагается, что GNAS-AS-1 участвует в регуляции импринтинга NESP 55, и таким образом косвенно регулирует метилирование других ДМР GNAS [19].

A/B может кодировать A/B-пептид [20]. Предполагается, что потеря метилирования A/B на материнском экзоне (и как следствие биаллельная экспрессия A/B), приводит к гиперэскспрессии A/B-

протеина в проксимальных почечных канальцах, где он оказывает ингибирующее действие на ПТГ-опосредованную продукцию цАМФ [21].

Gas в большинстве тканей экспрессируется би-аллельно, однако в некоторых органах наблюдается тканеспецифический импринтинг Gas. В проксимальных почечных канальцах [22], соматотрофах [23], гонадах, щитовидной железе [24], паравентри-кулярных ядрах гипоталамуса экспрессия Gas идет только с материнского. Предполагается, что в этих тканях экспрессируется трансактивирующий фактор, который соединяется с неметилируемым промотором А/В отцовского аллеля и подавляет экспрессию Gas на этом аллеле. Подробно эти механизмы до конца не изучены.

Таким образом, снижение активности Gas в тканях может наблюдаться в следующих случаях: инактивирующие мутации GNAS и дефекты метилирования ДМР некоторых промотеров в гене GNAS.

Генетические и эпигенетические дефекты

при различных типах псевдогипопаратиреоза

Псевдогипопаратиреоз Ia

Генетической основой ПГП 1а являются инактивирующие мутации в гене GNAS материнского аллеля. В большинстве тканей, где Gas экспрессируется биаллельно, инактивирующие мутации GNAS не приведут к значительной потере функции и чувствительность клеток к ПТГ сохранится. Но в некоторых тканях 50% активности Gas не достаточно, чтобы обеспечить нормальную функцию рецептора. Следствием подобной гаплонедостаточности является формирование фенотипа, объединенного в понятие наследственной остеодистрофии Олбрайта, развивающейся при любой инактивирующей мутации GNAS как на материнском, так и на отцовском аллеле [25].

В тканях, где идет моноаллельная экспрессия Ga (соматотрофы, проксимальные почечные канальцы, гонады, щитовидная железа, паравентрикулярные ядра гипоталамуса), инактивирующая мутация GNAS материнского аллеля приведет к отсутствию или снижению активности Gas и, как следствие, невозможности передачи сигнала от активированного рецептора в клетку и резистентности к действию гормонов ЛГ, ТТГ, ГР-РГ, ПТГ. Развивается ПГП, гипогона-дизм, гипотиреоз, задержка роста.

Таким образом, инактивирующая мутация GNAS на материнском аллеле ведет к мультигормо-нальной резистентности и развитию НОО.

Псевдопсевдогипопаратиреоз

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При инактивирующей мутации GNAS отцовского аллеля тканеспецифическая экспрессия Gas с материнского аллеля сохранена, мультигормональной резистентности не развивается, но вследствие потери 50% активности Gas функция рецептора все же

оказывается нарушенной, что приводит к формированию НОО. Подобные случаи наличия характерного фенотипа Олбрайта в отсутствие каких-либо лабораторных изменений, причиной которого являются инактивирующие мутации GNAS, наследуемые по отцовской линии, обозначены понятием «псев-допсевдогипопаратиреоз».

Как уже было сказано выше, мутации GNAS — не единственная причина ослабления активности Gas.

Псевдогипопаратиреоз Ib

ПГП Ib проявляется нарушением фосфорно-кальциевого обмена в отсутствие проявлений НОО. Причинами его развития являются эпимутации, нарушения метилирования ДМР экзона A/B материнского аллеля или других промотерных областей. Результатом таких дефектов становится полная потеря активности Gas в клетках проксимальных почечных канальцев, что приводит к резистентности к действию ПТГ [26]. Спорадические случаи связаны с эпигенетическими нарушениями внутри GNAS — нарушения метилирования NESP55, A/B, XLas. Семейные варианты ПГП Ib связаны с микроделециями гена STXI6, локализованного на 220 кб выше GNAS [27]. Кроме того, ПГП Ib может быть обусловлен отцовской дисомией 20 хромосомы: в этом случае обе аллели GNAS наследуются от отца и соответственно Gas не экспрессируется в тканях, где в норме идет его образование только с материнского аллеля [28].

Нарушение импринтинга — самая частая причина ПГП Ib, однако в литературе есть описание данной формы заболевания вследствие мутации GNAS в 13 экзоне, приведшей к экспрессии Gas (I382), не способной связываться с рецептором к ПТГ, однако нормально взаимодействующей с другими G-протеинсвязанными рецепторами [29].

Последние исследования показали, что дефекты метилирования могут приводить к мягкому течению ПГП М, когда проявления НОО стерты, а из мульти-гормональной резистентности есть лишь нечувствительность к ПТГ и ТТГ. Кроме того, эти данные доказывают, что не только мутации в самом гене GNAS ответственны за формирование фенотипа НОО [30].

Псевдогипопаратиреоз 1с

ПГП Ic клинически соответствует ПГП fo, тест Элсворта—Говарда демонстрирует сниженную экскрецию цАМФ и фосфора, как и при ПГП Ia. Но если мутации GNAS при ПГП Ia ведут к снижению способности Gas активировать цАМФ (что доказывается в биохимических исследованиях функции эритроцитов [31]), то при ПГП !с Gas сохраняет способность активировать цАМФ напрямую, рецептор-независимым путем, но неспособна реагировать на активацию рецептора. Этот тип ПГП описан при мутациях GNAS в 13 экзоне, соответствующих С-терминальному концу протеина, что ведет к

экспрессии субъединицы с избирательным дефектом рецептор-опосредованной активации Gas цАМФ [32]. Кроме того, при ПГП 1с могут быть мутации в других генах.

Псевдогипопаратиреоз II

Эта форма ПГП была выделена на основании результатов теста Элсворта—Говарда, отличных от ожидаемых при ПГП I. В ответ на введение экзогенного ПТГ в соответствии с его эффектами, ожидаемо увеличение экскреции с мочой фосфатов и цАМФ. При ПГП I типа в ответ на введение ПТГ отмечается отсутствие эффекта, в то время как при ПГП II экскреция цАМФ адекватно повышается, а экскреция фосфора все же снижена.

Таким образом, при ПГП II нарушена передача сигнала после образования цАМФ — от цАМФ к протеинкиназе А. ПГП II изучен много меньше, чем ПГП I, и в литературе есть описания лишь нескольких случаев с подобным диагнозом.

В 2014 г. T. Murakami и соавт. [33] опубликовали описание клинического случая ПГП II у пожилой женщины, перенесшей субтотальную тиреои-дэктомию по поводу болезни Грейвса. Пациентка была направлена на обследование в связи с наличием гипокальцемических судорог. В возрасте 26 лет она перенесла субтотальную тиреоидэктомию по поводу болезни Грейвса, в 62 года был диагностирован синдром Шегрена. За 2 года до возникновения судорожного синдрома уровень кальция крови был в пределах нормы (8,7 мг/дл при норме 8,5—10). При осмотре никаких фенотипических особенностей, характерных для НОО, не отмечалось. При обследовании была выявлена умеренная гипокальцемия (8,3 мг/дл), нормофосфатемия (3,7 мг/дл при норме 2,5—4,5 мг/дл). Состояние было расценено как последствия послеоперационного гипопаратиреоза. Пациентке был назначен препарат альфакальцидола в дозе 0,5 мкг/сут. Однако при обследовании через 1,5 мес гипокальцемия сохранялась (7,9 мг/дл), уровень ПТГ при этом был в пределах нормы (41 пг/дл при норме 10—65). В ответ на введение препарата рПТГ (1—34) (тест Элс-ворта—Говарда) выявил сниженную фосфатурию на фоне адекватно повышенной экскреции цАМФ, что характерно для ПГП II типа.

ПГП II может быть клинически сходен с акроди-зостозом. В 2011 г. A. Linglart и соавт. [34] представили описание 3 пациентов, у которых наблюдалась мультигормональная резистентность в сочетании с клиническими проявлениями акродизостоза (скелетная дисплазия, более тяжелая, чем наблюдаемая при фенотипе Олбрайта). Тест Элсворта—Говарда показал нормальный ответ цАМФ при сниженной фосфатурии. Генетический анализ выявил мутацию гена, кодирующего Ia регуляторную субъединицу протеинкиназы А (cAMP — dependent protein kinase

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

(PKA) type Ia regulatory subunit — PRKAR1A). У пациентов был диагностирован акродизостоз I типа. Ген PRKAR1A также ответственен за развитие Карни-комплекса, однако при акродизостозе описаны только миссенс-мутации, соответствующие положению 335—373 аминокислотной последовательности (OMIM #101800), которые приводят к снижению активности протеинкиназы А, в то время как инактиви-рующие мутации, ответственные за развитие Карни-комплекса, приводят к повышению цАМФ стимулированной активности протеинкиназы А.

Сложные генетические механизмы, приводя -щие к развитию ПГП, обусловливают трудности генетической верификации диагноза. Во многих случаях диагноз устанавливается только на основании характерных клинических проявлений.

Клинические особенности наследственной

остеодистрофии Олбрайта и мультигормональной

резистентности при ПГП

ПГП Ia характеризуется клинико-лаборатор-ными признаками ПГП (гипокальцемия, гипер-фосфатемия, высокий уровень ПТГ) и комплексом фенотипических особенностей, объединенных в понятие наследственная остеодистрофия Олбрайта (низкий рост, гиперстеническое телосложение, лунообразное лицо с уплощенной переносицей, короткая шея, поражение зубов, брахидактилия, гиперпигментация, ожирение, низкорослость, эктопическая кальцификация). В случае отсутствия признаков мультигормональной резистентности у пациентов с фенотипом Олбрайта устанавливается диагноз ППГП. Представляют интерес причины возникновения и вариабельность проявлений отдельных признаков НОО.

Брахидактилия и подкожные кальцификаты

Наиболее часто встречающимися признаками НОО являются брахидактилия (в виде укорочения III, IV, V пястных костях и I дистальной фаланг) и подкожные кальцификаты.

Появление подкожных кальцификатов не зависит от уровня кальция и фосфора (так как встречаются и при ППГП, при котором лабораторно показатели фосфорно-кальциевого обмена в норме), в то время как возникновение интракраниальных каль-цификатов видимо обусловлено именно нарушением фосфорно-кальциевого соотношения и наблюдается при ПГП fo и при ПГП Ib [35].

Наличие подкожных кальцификатов может потребовать дифференциальной диагностики с сар-коидозом, дерматомиозитом. Кроме того, инакти-вирующие мутации GNAS, наследуемые по отцовской линии, могут быть причиной не только псев-допсевдогипопаратиреоза, но и прогрессирующей костной гетероплазии (OMIM #166350), при которой эктопическая кальцификация, как правило,

ведущий и единственный клинический признак. При этом заболевании подкожные кальфикаты распространяются глубже в мышцы и сухожилия, повреждая суставы, вызывая болевой синдром и иммобилизацию [36].

Ожирение

Ожирение, появляющееся с младенчества, — характерная составляющая фенотипа НОО, нередко именно с этой жалобой впервые обращаются родители детей с ПГП fo или ППГП.

Первопричины раннего развития ожирения при ПГП остаются до конца не изученными. Возможным механизмом, объясняющим его развитие, является резко сниженный расход энергии покоя (РЭП) по сравнению с детьми с конституционально-экзогенным ожирением [37]. В экспериментальных моделях на мышах и сравнительных исследованиях людей с ПГП fo и ППГП было показано, что ожирение более выражено у пациентов с ПГП Ia, чем при ППГП [38, 39], что доказывает важную роль отцовского импринтинга GNAS в развитии ожирения при данном заболевании. Однако в жировой ткани экспрессия Gas идет биаллельно, следовательно, отцовский импринтинг GNAS в другой ткани является причиной ожирения при ПГП Ia. Как было сказано выше, механизм отцовского имприн-тинга наблюдается в щитовидной железе и гипофизе. Дефицит гормона роста и гипотиреоз могут способствовать ожирению, но, как правило, при ПГП fo гипотиреоз носит субклинический характер и хорошо компенсирован, а дефицит гормона роста встречается не всегда и, несмотря на это, наблюдается выраженное ожирение. Возможным механизмом, ответственным за развитие ожирения при ПГП fo, является предполагаемое наличие резистентности меланокортиновых рецепторов 4 типа (MC4R). MC4R — Gas-связанный рецептор, играющий важную роль в энергетическом обмене. Мутации данного рецептора приводят к возникновению раннего ожирения, инсулинорезистентости и высокоросло-сти [40], при этом отмечается также значительное снижение РЭП по сравнению с контрольной группой, также как и при ожирении, обусловленном ПГП fo [41]. Хотя для человека характер экспрессии Gas в гипоталамусе не установлен, доказано наличие отцовского импринтинга GNAS в паравентрику-лярных ядрах гипоталамуса у мышей, зоне, где расположены MC4R [42]. При исследованиях групп мышей, нокаутированных по mc4r и 1 экзону GNAS материнской аллели, в обоих группах отмечалось снижение РЭП, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к углеводам [43].

Умственная отсталость

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Распространенным признаком НОО является умственная отсталость, тяжесть которой варьирует

от тяжелой олигофрении до сохранной способности к обучению. Как правило, умственная отсталость при НОО проявляется с ранних лет. Отсроченная манифестация психо-неврологических нарушений при НОО может быть обусловлена таким осложнением длительной гипокальцемии, как синдром Фара — отложение кальцификатов в базальных ганглиях [44]. При этом часто отмечается сочетание психических нарушений с рецидивирующим судорожным синдромом (обусловленным гипокальце-мией). В то же время по нашим наблюдениям среди пациентов с синдромом Фара (на фоне гипопарати-реоза и ПГП) неврологической симптоматики при компенсированной гипокальцемии не наблюдалось. В 2005 г. группой ученых в Японии (К. Маеёа и соавт. [45]) был описан необычный случай ППГП, отличающийся поздней манифестацией прогрессирующей ювенильной деменции, не связанной с синдромом Фара. Пациентка была обследована в 24 года в связи с прогрессирующим снижением умственных способностей, манифестировавших двумя годами ранее. До 22 лет анамнез был без особенностей: окончила среднюю школу, выучилась на повара и получила работу. Вскоре во время работы пациентка стала допускать ошибки, в связи с чем была уволена. К 24 годам отмечалось значимое снижение памяти и проблемы при решении поставленных задач, на момент обследования уровень Щ соответствовал 46 баллам. При обследовании была выявлена брахидактилия, очаг фиброзной дисплазии левой лобной кости (отмечался с рождения), наличие синдрома Фара исключено. Также были исключены мультигормональная резистентность, нарушения фосфорно-кальциевого обмена (уровень кальция, фосфора, ПТГ в пределах нормы, нормальный ответ цАМФ и фосфатурии на тесте Элсворта—Говарда). На основании сочетания брахидактилии и умственной отсталости был установлен диагноз ППГП. Данных о проведении молекулярно-генетического исследования в статье нет.

В свете вышеизложенного клинического случая уместно упомянуть об одном заболевании, которое необходимо иметь в виду при постановке диагноза ППГП — синдром брахидактилии и умственной отсталости (ОМ1М #600430). Клинически данное заболевание очень сходно с ППГП в силу наличия составляющих НОО (ожирение, низкорослость, бра-хидактилия, лунообразное лицо, умственная отсталость), но может отличаться более широким спектром психических нарушений (агрессивность, аутизм, гиперактивность), наличием неврологических особенностей (сниженная болевая чувствительность, гипорефлексия), экземы и сердечно-сосудистой патологии (аритмии и субклапанный аортальный стеноз). Манифестирует с рождения, причиной является гетерозиготные мутации гена, кодирующего гистоновую деацетилазу 4 (Ну81юпе ёеаее1у1а8е 4;

HDAC 4), локализованного на хромосоме 2q37.2. Обычно диагноз может быть установлен при карио-типировании, однако в некоторых случаях для подтверждения диагноза требуется проведение FISH-метода [46].

Низкорослость

Низкорослость при ПГП Ia обусловлена нарушением моноаллельной экспрессии Gas в гипофизе, где наблюдается импринтинг отцовского аллеля [23]. Дефицит Gas в соматотрофах гипофиза ведет к резистентности к соматолиберину, и как следствие — задержке роста. Как было показано в исследовании G. Mantovani и соавт.[47], при инициировании ростостимулирующей терапии в допубертатный период ростовой прогноз у детей с СТГ-дефицитом на фоне ПГП 1а улучшается. Маловероятна решающая роль дефицита гормона роста в развитии задержки роста у пациентов с ППГП [48]. Но и при ПГП Ia низкорослость не всегда объяснима СТГ-дефицитом: уровень ИФР у наблюдавшихся нами детей с выраженной задержкой роста был в пределах нормы, оснований для постановки СТГ-дефицита не было. Возможным объяснением как брахидакти-лии так и задержки роста при ППГП и ПГПМ может быть преждевременное закрытие эпифизов вследствие нарушения механизма сигнальной трансдук-ции в хондроцитах, обусловленного гаплонедоста-точностью GNAS [49].

Гипергонадотропный гипогонадизм

Учитывая Gsa-связанный характер рецепторов к ЛГ и ФСГ, гипергонадотропный гипогонадизм ожидаем при псевдогипопарартиреозе Ia, тем не менее, по данным литературы, он встречается не часто.

В 2013 г. E. Fernández-Rebollo и соавт. [28] опубликовали данные клинико-генетического исследования большой группы пациентов с различными вариантами ПГП в Испании: из 63 пациентов (из них 29 с ПГП Ia) гипогонадизм не был выявлен ни у одного, однако 15 пациентов на момент обследования находились в допубертатном возрасте.

Гипотиреоз

Соответственно этому же исследованию (E. Fernández-Rebollo и соавт.), более характерным и распространенным признаком мультигормональной резистентности, наблюдаемой при псевдогипопара-тиреозе, является гипотиреоз. При этом в отличие от СТГ-дефицита и гипогонадизма, проявления резистентности к ТТГ могут встречаться как при ПГП 1а так и при ПГП Ib.

При анализе данных, полученных при исследовании E. Fernández-Rebollo и соавт. [28] было установлено, что наиболее распространенными вариантами заболевания являются ПГП Ia и ПГПй. Кроме того, на основании результатов молекулярно-гене-

тического исследования было предложено выделить еще один тип заболевания — ПГП 1а с мягким течением. Данный тип ПГП клинически характеризует стертая и неполная картина НОО в комбинации с характерными нарушениями фосфорно-кальциево-го обмена, причиной которой является эпимутации — дефекты метилирования.

Резистентность к другим гормонам

Как уже было сказано выше, Gas — посредник при передаче сигнала не только от ПТГ, ТТГ, сома-толиберина, ЛГ, ФСГ, но и от АКТГ, вазопрессина, глюкагона, катехоламинов.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Здесь следует отметить, что, несмотря на несколько сниженный уровень цАМФ в ответ на введение глюкагона, в целом наблюдается нормальный физиологический ответ в виде повышения гликемии, так как имеющегося повышения цАМФ достаточно [50]. Также при ПГП не отмечается резистентности к вазопрессину. Последний факт можно объяснить тем, что механизм избирательного имприн-тинга GNAS работает в проксимальных почечных канальцах, тогда как в дистальных почечных канальцах (где расположены рецепторы к вазопрессину) экспрессия Gas идет биаллельно [31]. В коре надпочечников Gas также экспрессируется с двух аллелей, что объясняет отсутствие надпочечнико-вой недостаточности при ПГП. Однако в литературе есть описания ПГП в сочетании с надпочечниковой недостаточностью.

В 1989 г. K. Tsai и соавт. [51] при обследовании 2 пациентов с ПГП Ia (резистентность к ПТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ) выявили у одного из них лабораторные признаки первичной надпочечниковой недостаточности. В 1990 г. P. Ridderskamp и соавт. [52] опубликовали клинический случай: пациент 31 года был обследован в связи с клиническими признаками ги-попаратиреоза, ходе обследования выявлена резистентность к ПТГ и первичная надпочечниковая недостаточность. Последнее сообщение было опубликовано недавно: в 2014 г/ S. Chaubey, K. Sangla [53] описали клинический случай ПГП 1а с первичной надпочечниковой недостаточностью. В описываемом случае впервые пациентка была обследована в 11 лет в связи с признаками острой надпочечнико-вой недостаточности. При осмотре обращали внимание гиперпигментация кожи, лунообразное лицо, подкожные кальцификаты, брахидактилия, задержка роста (менее 10 перцентили в 11 лет). При обследовании выявлена первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН), резистентность к ПТГ, первичный гипотиреоз, СТГ-дефицит. Для уточнения причины ПНН был уточнен семейный анамнез — случаев надпочечниковой недостаточности не было, и проведено исследования антител к 21-гидроксила-зе — обнаружены не были. В течение 6 мес получала препарат рГР, однако положительного ростового

эффекта получено не было. Конечный рост составил 144,5 см. Несмотря на менархе в 13 лет, впоследствии отмечалась олигоменорея и бесплодие, при обследовании в 31 год выявлен высокий уровень ФСГ. Молекулярно-генетический анализ ОЫА8 выявил гетерозиготную мутацию в 11 экзоне, с.857-858ёе1СТ, результатом которой стало образование преждевременного стоп-кодона. Дополнительных дефектов метилирования обнаружено не было.

Таким образом, остается открытым вопрос о возможности формирования ПНН при ПГП.

Диагностика и лечение

Диагноз ПГП устанавливается на основании совокупности клинико-лабораторных признаков. Для ПГП 1а это сочетание фенотипа НОО с резистентностью к ПТГ.

Наличие фенотипа Олбрайта при отсутствии мультигормональной резистентности — основание для постановки диагноза ППГП. В этом случае необходимо обследование членов семьи: указанные генетические предпосылки заболевания обусловливают возможность наличия в одной семье ППГП и ПГП. При отсутствии мутаций ОЫА8 следует иметь в виду НОО-подобный синдром, обусловленный повреждениями хромосомы 2д37.2.

Причиной обращения к врачу при ПГП может быть как проявления НОО (ожирение, умственная отсталость), так и судорожный синдром на фоне ги-покальцемии. Повышенный ПТГ, гипокальциемия и гиперфосфатемии и отсутствие при осмотре каких-либо проявлений фенотипа Олбрайта свидетельствуют о ПГП 1Ь. Что касается ПГП 1с, то как уже было сказано, клинически он неотличим от ПГП 1а.

Гипокальциемия требует обследования с целью исключения осложнений: синдрома Фара, катаракты, нефропатии.

В настоящее время основным методом лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ПГП является терапия активными формами витамина D, не требующими 1-а-гидроксилирования в почках: альфакальцидол и кальцитриол. Резистентность к другим гормонам требует назначения соответствующей заместительной терапии — L-тироксин при гипотиреозе, рГР при резистентности сомато-трофов к соматолиберину, половые стероиды при гипогонадизме.

Заключение

ПГП — редкое, генетически гетерогенное и клинически полиморфное заболевание, диагностика которого на данный момент основывается в основном на клинической картине.

Патогенез ПГП связан с пострецепторным нарушением передачи сигнала от гормонов к ядру

клетки. Одним из ключевых элементов в механизме пострецепторного сигналинга является Gas (a-субъединица G-белка). (Эпи)генетические мутации гена GNAS, кодирующего ее, являются основными причинами развития GUG. Как правило, структурные мутации GNAS обусловливают развитие ПГП Ia либо ППГП (в зависимости от механизма наследования — материнский или отцовский соответственно), дефекты метилирования приводят к формированию ПГП Ib. Кроме того, описан генетический перекрест между ПГП Ia и ПГП Ib: стертое течение НОО и резистентность к ПТГ на фоне дефектов метилирования в отсутствие мутаций GNAS. Такая форма ПГП относится к мягкому типу ПГШа [28].

При постановке диагноза следует иметь в виду последовательность появления отдельных признаков фенотипа Олбрайта и гормональной резистентности. Первые жалобы могут быть связаны с ожирением и задержкой развития, в то время как гипо-кальциемия будет развиваться позднее. В связи с этим, детям, в фенотипе которых присутствуют хотя бы два признака НОО, следует проводить исследования уровня ПТГ, кальция и фосфора в динамике. С другой стороны, наличие длительной гипокаль-циемии, ведущей к развитию болезни Фара, может привести пациента в первую очередь на прием к психиатру [44, 45]. В этом случае возможным ключом к правильному диагнозу может быть рецидивирующий судорожный синдром, резистентный к терапии антиконвульсантами и/или характерные для НОО фенотипические особенности.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Лечение нарушений фосфорно-кальциевого обмена сводится к терапии активными формами витамина D. При наличии резистентности к другим гормонам должна быть назначена адекватная заместительная терапия.

Пациенты требуют постоянного наблюдения и регулярного контроля эффективности терапии, а их члены семьи — обследования с целью исключения семейных случаев и генетического консультирования. Особенности генотип-фенотипической корреляции обусловливают необходимость дальнейших клинико-генетических исследований пациентов с различными вариантами псевдогипопаратиреоза. Кроме того, остается много неясностей в механизме развития тех или иных составляющих НОО. Все это в совокупности делает перспективными и актуальными дальнейшие исследования пациентов с ПГП.

Особенности экспрессии различных продуктов комплексного гена GNAS (из статьи Turan S, Bastepe M. The GNAS complex locus and human diseases associated with loss-of-function mutations or epimutations within this imprinted gene». Horm Res Paediatr. 2013;80(4):229-241.) Квадратами обозначены экзоны, линиями — интроны, знак «+» обозначает ДМР промоторов на материнском (XLas, анти-

смысловой экзон AS-1, A/B) либо на отцовском (NESP 55) аллелях. Продукты материнского аллеля (Mat) указаны над схематическим изображением GNAS, продукты отцовского аллеля (Pat) — под схемой. Экзоны 1-13 кодируют Gas, которая экспрессируются биаллельно в большинстве тканей. NESP

55, XLas, А/B — альтернативные 1 экзоны, которые соединяются с набором общих последующих экзонов. Промоторы NESP 55, XLas, А/B, AS-1 содержат диффренциально метилируемые регионы, что обуславливает моноаллельную экспрессию NESP 55, XLas, А/B, AS-1.

AMTEPATYPA

1. Nakamura Y, Matsumoto T, Tamakoshi A. Prevalence of idiopathic hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism in japan. J Epidemiol. 2000;10(1):29-33. doi: 10.2188/jea.10.29.

2. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L. The epidemiology of hypo- and pseudohypoparathyroidism in denmark. Bone. 2012;50:s171.

doi: 10.1016/j.bone.2012.02.536.

3. Burnett C, Smith P, Parson W. Pseudohypoparathyroidism-an example ofseabright-bantam syndrome. Endocrinology. 1942;30:922-932.

4. Mantovani G, Spada A. Mutations in the gs alpha gene causing hormone resistance. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006;20(4):501-513.

doi: 10.1016/j.beem.2006.09.00.

5. Chen RA, Goodman WG. Role of the calcium-sensing receptor in parathyroid gland physiology. American journal of physiology - renal physiology. 2004;286(6):1005-1011. doi: 10.1152/ajpre-nal.00013.2004.

6. The American Society for Bone and Mineral Research President's Committee on Nomenclature. Proposed standard nomenclature for new tumor necrosis factor family members involved in the regulation of bone resorption. J Bone Miner Res. 2000;15(12):2293-2296.

doi: 10.1359/jbmr.2000.15.12.2293.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Tsuda E, Goto M, Mochizuki S-I, et al. Isolation of a novel cytokine from human fibroblasts that specifically inhibits osteoclasto-genesis. Biochem Biophys Res Commun. 1997;234(1):137-142.

doi: 10.1006/bbrc.1997.6603.

8. Nakashima T, Hayashi M, Fukunaga T. et al. Evidence for osteo-cyte regulation of bone homeostasis through rankl expression. Nat Med. 2011;17(10):1231-1234.

doi: 10.1038/nm.2452.

9. Nakagawa N, Kinosaki M, Yamaguchi K, et al. Rank is the essential signaling receptor for osteoclast differentiation factor in osteo-clastogenesis. Biochem Biophys Res Commun. 1998;253(2):395-400. doi: 10.1006/bbrc.1998.9788.

10. Huang JC, Sakata T, Pfleger LL, et al. PTH Differentially Regulates Expression of RANKL and OPG. J Bone Miner Res. 2003;19(2):235-244.

doi: 10.1359/jbmr.0301226.

11. Bellido T, Saini V, Pajevic PD. Effects of PTH on osteocyte function. Bone. 2013;54(2):250-257.

doi: 10.1016/j.bone.2012.09.016.

12. Weinstein LS, Yu S, Ecelbarger CA. Variable imprinting of the heterotrimeric G protein Gsa-subunit within different segments of the nephron. American Journal of Physiology Renal Physiology. 2000;278(4):F507-F514.

13. Weinstein LS, Yu S, Warner DR, Liu J. Endocrine Manifestations of Stimulatory G Protein a-Subunit Mutations and the Role of Genomic Imprinting. Endocr Rev. 2001 ;22(5):675-705. doi: 10.1210/edrv.22.5.0439.

14. Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, et al. Activating Mutations of the Stimulatory G Protein in the mccune — Albright Syndrome. N Engl J Med. 1991;325(24):1688-1695.

doi: 10.1056/nejm199112123252403.

15. Chotalia M, Smallwood SA, Ruf N, et al. Transcription is required for establishment of germline methylation marks at imprinted genes. Genes Dev. 2009;23(1):105-117.

doi: 10.1101/gad.495809.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

16. Liu Z, Segawa H, Aydin C, et al. Transgenic Overexpression of the Extra-Large Gsa Variant xlas Enhances Gsa-Mediated Responses in the Mouse Renal Proximal Tubulein Vivo. Endocrinology. 2011;152(4):1222-1233.

doi: 10.1210/en.2010-1034.

17. Plagge A, Gordon E, Dean W, et al. The imprinted signaling protein xlas is required for postnatal adaptation to feeding. Nat Genet. 2004;36(8):818-826.

doi: 10.1038/ng1397.

18. Eaton SA, Williamson CM, Ball ST, et al. New Mutations at the Imprinted Gnas Cluster Show Gene Dosage Effects of Gs in Postnatal Growth and Implicate XLs in Bone and Fat Metabolism but Not in Suckling. Mol Cell Biol. 2012;32(5):1017-1029. doi: 10.1128/mcb.06174-11.

19. Chillambhi S, Turan S, Hwang D-Y, et al. Deletion of the nonco-dinggnasantisense Transcript Causes Pseudohypoparathyroidism Type Ib and Biparental Defects ofgnasmethylationin cis. J Clin EndocrinolMetab. 2010;95(8):3993-4002.

doi: 10.1210/jc.2009-2205.

20. Ishikawa Y, Bianchi C, Nadal-Ginard B, Homcy CJ. Alternative promoter and 5' exon generate a novel Gs alpha mrna. J Biol Chem. 1990;265(15):8458-8462.

21. Puzhko S, Goodyer CG, Kerachian MA, et al. Parathyroid hormone signaling via Gas is selectively inhibited by an Nh3-termi-nally truncated Gas: Implications for pseudohypoparathyroidism. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2473-2485.

doi: 10.1002/jbmr.461.

22. 10.1210/jc.2011-1048.

23. Hayward BE, Barlier A, Korbonits M, et al. Imprinting of the Gsa gene GNAS1 in the pathogenesis of acromegaly. J Clin Invest. 2001;107(6):R31-R36.

doi: 10.1172/jci11887.

24. Mantovani G, Ballare E, Giammona E, et al. The Gsa Gene: Predominant Maternal Origin of Transcription in Human Thyroid Gland and Gonads. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(10):4736-4740. doi: 10.1210/jc.2002-020183.

25. Bastepe M, uuml, ppner H. GNAS Locus and Pseudohypoparathyroidism. Horm Res. 2005;63(2):65-74.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

doi: 10.1159/000083895.

26. Liu J, Litman D, Rosenberg MJ, et al. A GNAS1 imprinting defect in pseudohypoparathyroidism type IB. J Clin Invest. 2000;106(9):1167-1174.

doi: 10.1172/jci10431.

27. Lingiart A, Gensure RC, Olney RC, et al. A Novel STX16 Deletion in Autosomal Dominant Pseudohypoparathyroidism Type Ib Redefines the Boundaries of a cis-Acting Imprinting Control Element of GNAS. The American Journal of Human Genetics. 2005;76(5):804-814.

doi: 10.1086/429932.

28. Fernandez-Rebollo E, Lecumberri B, Garin I, et al. New mechanisms involved in paternal 20q disomy associated with pseudohypoparathyroidism. Eur J Endocrinol. 2010;163(6):953-962. doi: 10.1530/eje-10-0435.

29. Wu WI, Schwindinger WF, Aparicio LF, Levine MA. Selective Resistance to Parathyroid Hormone Caused by a Novel Uncoupling Mutation in the Carboxyl Terminus of Galpha s. A cause of pseudohypoparathyroidism type Ib. J Biol Chem. 2000;276(1):165-171.

doi: 10.1074/jbc.M006032200.

30. Fernández-Rebollo E, Lecumberri B, Gaztambide S, et al. Endocrine Profile and Phenotype-(Epi)Genotype Correlation in Spanish Patients with Pseudohypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):E996-E1006.

doi: 10.1210/jc.2012-4164.

31. Farfel Z, Brickman AS, Kaslow HR, et al. Defect of Receptor-Cyclase Coupling Protein in Pseudohypoparathyroidism. N Engl J Med. 1980;303(5):237-242.

doi: 10.1056/nejm198007313030501.

32. Thiele S, de Sanctis L, Werner R, et al. Functional characterization of GNAS mutations found in patients with pseudohypoparathyroidism type Ic defines a new subgroup of pseudohypoparathyroidism affecting selectively Gsa-receptor interaction. Hum Mutat. 2011;32(6):653-660.

doi: 10.1002/humu.21489.

33. Murakami T, Nambu T, Morimoto Y, et al. Pseudohypoparathyroidism Type II in a Woman with a History of Thyroid Surgery. Intern Med. 2014;53(7):743-747.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

doi: 10.2169/internalmedicine.53.1617.

34. Linglart A, Menguy C, Couvineau A, et al. Recurrentprkar1amu-tation in Acrodysostosis with Hormone Resistance. N Engl J Med. 2011;364(23):2218-2226.

doi: 10.1056/nejmoa1012717.

35. Wilson LC, Trembath RC. Albright's hereditary osteodystrophy. J Med Genet. 1994;31(10):779-784.

36. Kaplan FS, Shore EM. Progressive Osseous Heteroplasia. J Bone Miner Res. 2000;15(11):2084-2094.

doi: 10.1359/jbmr.2000.15.11.2084.

37. Shoemaker AH, Lomenick JP, Saville BR, et al. Energy expenditure in obese children with pseudohypoparathyroidism type 1a. Int J Obes. 2012;37(8):1147-1153.

doi: 10.1038/ijo.2012.200.

38. Germain-Lee EL, Schwindinger W, Crane JL, et al. A Mouse Model of Albright Hereditary Osteodystrophy Generated by Targeted Disruption of Exon 1 of tthegnasgene. Endocrinology. 2005;146(11):4697-4709.

doi: 10.1210/en.2005-0681.

39. Long DN, Mcguire S, Levine MA, et al. Body Mass Index Differences in Pseudohypoparathyroidism Type 1aversuspseudop-seudohypoparathyroidism May Implicate Paternal Imprinting of Gasin the Development of Human Obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):1073-1079.

doi: 10.1210/jc.2006-1497.

40. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, et al. Clinical Spectrum of Obesity and Mutations in the Melanocortin 4 Receptor Gene. N Engl J Med. 2003;348(12):1085-1095.

doi: 10.1056/nejmoa022050.

41. Krakoff J, Ma L, Kobes S, et al. Lower Metabolic Rate in Individuals Heterozygous for Either a Frameshift or a Functional Missense MC4R Variant. Diabetes. 2008;57(12):3267-3272.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

doi: 10.2337/db08-0577.

42. Chen M, Wang J, Dickerson KE, et al. Central Nervous System Imprinting of the G Protein Gsa and Its Role in Metabolic Regulation. Cell Metab. 2009;9(6):548-555.

doi: 10.1016/j.cmet.2009.05.004.

43. Chen M, Gavrilova O, Liu J, et al. Alternative Gnas gene products have opposite effects on glucose and lipid metabolism. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005;102(20):7386-7391.

doi: 10.1073/pnas.0408268102.

44. Otheman Y, Khalloufi H, Benhima I, Ouanass A. Manifestations neuropsychiatriques révélant une pseudohypoparathyroïdie avec un syndrome de Fahr. L'Encéphale. 2011;37(1):54-58.

doi: 10.1016/j.encep.2010.03.001.

45. Maeda K, Shirayama Y, Nagami T, et al. Case of pseudo-pseudo-hypoparathyroidism associated with juvenile dementia. Psychiatry Clin Neurosci. 2005;59(1):111-111.

doi: 10.1111/j.1440-1819.2005.01339.x.

46. Hacihamdioglu B, Arslan M, Sari E, et al. Brachydactyly mental retardation syndrome in differential diagnosis of pseudopseudo-hypoparathyroidism. JPediatr Endocrinol Metab. 2013;26(7-8).

doi: 10.1515/jpem-2012-0375.

47. Mantovani G, Ferrante E, Giavoli C, et al. Recombinant Human GH Replacement Therapy in Children with Pseudohypoparathyroidism Type Ia: First Study on the Effect on Growth. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5011-5017.

doi: 10.1210/jc.2010-1649.

48. Mantovani G, Maghnie M, Weber G. et al. Growth Hormone-Releasing Hormone Resistance in Pseudohypoparathyroidism Type Ia: New Evidence for Imprinting of the Gsa Gene. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(9):4070-4074.

doi: 10.1210/jc.2002-022028.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

49. Bastepe M, Weinstein LS, Ogata N, et al. Stimulatory G protein directly regulates hypertrophic differentiation of growth plate cartilage in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004;101(41):14794-14799.

doi: 10.1073/pnas.040 5091101.

50. Farfel Z, Brothers VM, Brickman AS, et al. Pseudohypoparathyroidism: inheritance of deficient receptor-cyclase coupling activity. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1981;78(5):3098-3102.

doi: 10.1073/pnas.78.5.3098.

51. Tsai KS, Chang CC, Wu DJ, et al. Deficient erythrocyte membrane Gs alpha activity and resistance to trophic hormones of multiple endocrine organs in two cases of pseudohypoparathy-roidism. Taiwan YiXueHuiZaZhi. 1989;88(5):450-455.

52. Ridderskamp P, Schlaghecke R. Pseudohypoparathyreoid-ismus und Nebennierenrindeninsuffizienz. Klin Wochenschr. 1990;68(18):927-931.

doi: 10.1007/bf01649041.

53. Chaubey S, Sangla K. A Sporadic Case of Pseudohypoparathy-roidism Type 1 and Idiopathic Primary Adrenal Insufficiency Associated with a Novel Mutation in thegnas1gene. Endocr Pract. 2014;20(10):e202-e206.

doi: 10.4158/ep14020.cr.

Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз(греч. pseudes ложный + гипопаратиреоз; синоним: наследственная остеодистрофия Олбрайта, болезнь Олбрайта) - редкое наследственное заболевание костной системы, имитирующее гипопаратиреоз и характеризующееся нарушением обмена кальция и фосфора; часто сопровождается задержкой умственного и физического развития.

Что провоцирует Псевдогипопаратиреоз:

Причиной возникновения псевдогипопаратиреоза является врождённый дефект – нечувствительность периферических тканей к действию ПТГ.

Патогенез (что происходит?) во время Псевдогипопаратиреоза:

Полагают, что в основе псевдогипопаратиреоза лежит генетически обусловленная резистентность почек и скелета к действию паратгормона в результате дефекта комплекса специфический циторецептор - паратгормон - аденилатциклаза, что нарушает процесс образования в почках циклического 3', 5'-АМФ, являющегося внутриклеточным посредником действия паратгормона на метаболические процессы. Псевдогипопаратиреоз является генетически гетерогенным заболеванием. У части больных дефектен сам циторецептор, связывающий паратгормон (тип Ia псевдогипопаратиреоза), у других отмечается дефект нуклеотидсвязывающего белка, локализованного в липидном бислое клеточной мембраны и функционально связывающего рецептор с аденилатциклазой (тип Iб псевдогипопаратиреоза). У некоторых больных наблюдается ферментативная недостаточность самой аденилатциклазы (псевдогипопаратиреоз II типа). Дефицит цАМФ, получающийся вследствие этих дефектов, ведет к нарушению синтеза специфических белков, определяющих биологический эффект паратгормона. Таким образом, теряется чувствительность органов-мишеней, в частности почек, к паратгормону. В результате уменьшается экскреция фосфора с мочой, возникает гиперфосфатемия, вторично развивается гипокальциемия. Так как при псевдогипопаратиреозе паращитовидные железы интактны, то в ответ на гипокальциемию, стимулирующую продукцию паратгормона, может развиться вторичный гиперпаратиреоз. Повышенное образование паратгормона не вызывает увеличения выведения фосфора и цАМФ с мочой из-за генетически обусловленной резистентности почечных канальцев к паратгормону, но сопровождается изменениями в костной ткани, характерными для гиперпаратиреоза, что свидетельствует о сохранении нормальной чувствительности остеокластов к паратгормону. При псевдогипопаратиреозе активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови повышена или находится в пределах нормы (0,5-1,3 мкмоль неорганического фосфора на 1 мл сыворотки крови за 1 ч инкубации при 37°; определение по Боданскому). Все варианты псевдогипопаратиреоза представляют собой наследственное заболевание, характер наследования аутосомно-доминантный. Низкая плодовитость мужчин, страдающих псевдогипопаратиреозом, объясняет редкость его передачи от отца к сыну; женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины.

Обычно при псевдогипопаратиреозе обнаруживают компенсаторную гиперплазию паращитовидных желез (наличие в них аденом не характерно). В костной ткани отмечают изменения, типичные для гиперпаратиреоза - диффузный остеопороз, появление кист (так называемые бурые опухоли, гигантоклеточные опухоли). Высвобождающийся из костей кальций откладывается в виде кальцинатов в подкожной клетчатке, а также в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий, конъюнктиве глаза и по периферии роговицы.

Симптомы Псевдогипопаратиреоза:

Клинические признаки псевдогипопаратиреоза сходны с симптомами идиопатического гипопаратиреоза. Отмечаются приступы тонических судорог, возникающие спонтанно или под влиянием каких-либо раздражителей. Кальцинаты в подкожной клетчатке проявляют тенденцию к изъязвлению. Подкожная оссификация часто выражена до такой степени, что имитирует оссифицирующий миозит. Характерны задержка умственного развития, отставание в росте, лунообразное лицо, ожирение и брахидактилия, особенно укорочение первой, четвертой и пятой пястных и плюсневых костей. Могут наблюдаться множественные экзостозы, дисхондроплазия, проявления вторичного гиперпаратиреоза в виде субпериостальной резорбции костей пальцев рук; изменения в эпифизах костей такие же, как при фиброзной остеодисплазии. Часто отмечают рвоту, а также гематурию вследствие образования оксалатных камней в мочевых путях, выявляют лентикулярную катаракту, гипоплазию зубной эмали.

У больных спсевдогипопаратиреозом наряду со снижением чувствительности к паратгормону органов-мишеней может наблюдаться резистентность к другим гормонам, зависимым от аденилатциклазной системы, например половых желез к гонадотропным гормонам, щитовидной железы к тиреотропному гормону, органов-мишеней к глюкагону и антидиуретическому гормону. Отмечается повышенная частота аутоиммунных болезней и диабета сахарного, наблюдаются гипотиреоз и гипертиреоз.

Выделяют также псевдопсевдогипопаратиреоз, который характеризуется отсутствием гипокальциемии, гиперфосфатемии, судорог и остеомаляции.

Диагностика Псевдогипопаратиреоза:

Диагноз в типичных случаях заболевания устанавливают у детей в 5-10 лет на основании характерной клинической картины, множественных аномалий развития костного скелета, наличия гипокальциемии, гиперфосфатемии, нормальной или повышенной активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, уменьшенного выделения кальция и фосфора с мочой, повышенного содержания паратгормона в крови. Наличие резистентности почечных канальцев к паратгормону подтверждает тест, основанный на определении количества фосфатов и цАМФ, выводимых с мочой. Отсутствие достоверного повышения содержания фосфатов и цАМФ в моче после введения больному паратгормона свидетельствует о резистентности почек к действию паратгормона. У больных с идиопатическим и послеоперационным гипопаратиреозом, наоборот, после внутривенного введения 200 ЕД паратгормона в моче содержание фосфатов и цАМФ в течение 4 ч увеличивается в 2-10 раз по сравнению с исходным уровнем. Выделение с мочой оксипролина у нелеченых больных с псевдогипопаратиреозом находится в норме или несколько повышено, а при гипопаратиреозе - понижено. Рентгенодиагностика псевдогипопаратиреоза основана на выявлении специфических изменений в костях и мягких тканях.

Псевдогипопаратиреоз в сочетании с гипогонадизмом у лиц женского пола необходимо дифференцировать с Шерешевского - Тернера синдромом, с которым псевдопсевдогипопаратиреоз сходен фенотипически. При синдроме Шерешевского - Тернера половой хроматин отсутствует, на месте яичников располагаются соединительнотканные тяжи, не определяемые при ректальном и ультразвуковом исследовании.

Лечение Псевдогипопаратиреоза:

Лечение при гипокальциемии заключается в назначении препаратов кальция в дозах, достаточных для поддержания нормальной концентрации кальция в крови. Большое значение имеет терапия витамином D. Начальную дозу рассчитывают из 2000 МЕ/кг массы тела в сутки, но не более 100 000 МЕ в сутки. Во избежание передозировки препаратов витамина D необходим контроль за концентрацией кальция в крови каждые 3-7 дней в течение первых двух недель лечения и каждый месяц в течение последующих 2-3 месяцев. По достижении стабильной концентрации кальция в крови достаточно проверять ее 1 раз в 2-3 месяца. Можно применять кальцитрин, дигидротахистерол, оксидевит, а также другие препараты активных форм витамина D. Диета с ограничением фосфора помогает нормализовать концентрацию кальция в крови и устранить симптомы вторичного гиперпаратиреоза. При недостаточности других желез внутренней секреции проводят заместительную терапию соответствующими гормонами. Лечение паратгормоном не эффективно. Для купирования судорожных приступов внутривенно вводят 10% раствор кальция хлорида или кальция глюконата; внутрь - 5-10% раствор кальция хлорида по 1 столовой ложке 3-4 раза в день: кальция глюконат, кальция лактат - до 10 г в день.

Прогноз при рациональной терапии благоприятный. Учитывая наследственный характер псевдогипопаратиреоза, необходимо медико-генетическое консультирование в отношении возможности появления псевдогипопаратиреоза у потомства.

Профилактика Псевдогипопаратиреоза:

К каким докторам следует обращаться если у Вас Псевдогипопаратиреоз:

Эндокринолог


Смотрите также




© 2012 - 2020 "Познавательный портал yznai-ka.ru!". Содержание, карта сайта.