Домой Регистрация
Приветствуем вас, Гость



Форма входа

Население


Вступайте в нашу группу Вконтакте! :)




ПОИСК


Опросник
Используете ли вы афоризмы и цитаты в своей речи?
Проголосовало 514 человек


Моноклональная гаммапатия что это такое


Моноклональная гаммапатия: причины, симптомы, диагностика, методы лечения, отзывы

Моноклональная гаммапатия является собирательным понятием, объединяющим ряд заболеваний, в основе появления которых лежит нарушение работоспособности В-лимфоцитов, приводящее к стойким патологическим секрециям одного клона иммуноглобулинов либо же составляющих их цепей.

Доброкачественный и злокачественный характер заболевания

Итак, моноклональная гаммапатия доброкачественной может быть тогда, когда клональные популяции клеток, которые секретируют аномальные иммуноглобулины, не проявляют тенденции к неконтролируемому размножению и росту или к хаотичному возрастанию продукции аномальных белков.

Патология может носить и злокачественный характер, когда клональные популяции, производящие аномальный белок, склонны к неконтролируемому постоянному росту, а вместе с тем и размножению. Как следствие обычно увеличивается секреция этого белка.

К злокачественным формам моноклональных гаммапатий относят, например, макроглобулинемию Вальденстрема, заболевание легких цепей и прочее. Злокачественная форма недуга в целом менее чувствительна к химиотерапии по сравнению с большинством прочих гемобластозов.

Причины патологии

Заболеваемость этим недугом повышается с возрастом (от одного процента у людей, которые находятся в возрасте 25 лет, до четырех процентов у лиц старше семидесяти лет). Моноклональную гаммапатию встречают в сочетании с другими патологиями, при которых причиной продуцирования М-протеина выступают антитела, формируемые в большом количестве в качестве ответа на продолжительный антигенный стимул.

Стоит отметить, что доброкачественные формы моноклональных гаммапатий зачастую развиваются в качестве последствия хронической чрезмерной стимуляции. Последняя как раз и приводит к усиленному размножению некоторых клонов плазматических клеток. К примеру, именно таким характером обладают доброкачественные гаммапатии, которые наблюдаются после пересадки костного мозга. Намного реже подобное фиксируется непосредственно после пересадки тканей или при наличии некоторых хронических инфекций.

Симптомы

Моноклональная гаммапатия нередко протекает у людей бессимптомно, правда, могут также встречаться и периферические нейропатии. Несмотря на то, что большинство примеров заболевания оказываются доброкачественными, в 25 процентах случаев этот недуг может прогрессировать в В-клеточные опухоли, а кроме того, в миелому либо же в макроглобулинемию.

Симптомы моноклональной гаммапатии не должны остаться без внимания.

Диагностика

Содержание иммуноглобулина в сыворотке оценивается с помощью проведения электрофореза. Иммуноглобулины могут двигаться в электрическом поле с различной скоростью и образуют в зоне гамма-глобулинов достаточно широкий пик. При развитии моноклональной гаммапатии (код по МКБ-10 - D47.2) содержание в сыворотке гамма-глобулинов обычно у людей возрастает, и на электрофореграмме в этом районе обнаруживают острый пик, который называют М-градиентом. Реже он может появляться в зоне бета- или альфа-глобулинов. Порог чувствительности данного метода составляет пять грамм на литр. Моноклональную форму М-градиента подтверждают выявлением одного вида тяжелых и легких цепей во время иммуноэлектрофореза. Таким образом, М-градиент оценивается количественно (с помощью проведения электрофореза) и качественно (посредством иммуноэлектрофореза).

В том случае, если моноклональный характер секреции был доказан, то в дальнейшем разумно применять только электрофорез. Величина М-градиента сообщает о массе опухоли. М-градиент выступает надежным, но специфичным для массового обследования опухолевым маркером. Он встречается не только в моноклональных гаммапатиях, но и при различных лимфопролиферативных патологиях. Например, подобное наблюдается при наличии у пациента хронического лимфолейкоза и клеточной лимфомы. Также это фиксируется на фоне злокачественных новообразований в виде хронического миелолейкоза, рака груди и толстой кишки, а кроме того, на фоне ряда аутоиммунных патологий (ревматоидный артрит, миастения, аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами). А также при прочих заболеваниях (цирроз печени, саркоидоза, паразитарные болезни, гангренозная пиодермия, болезни Гоше).

Редкое кожное заболевание под названием склеромикседема Готгрона тоже, как правило, сопровождается моноклональной гаммапатией. При этом недуге в дерме может откладываться положительно заряженный иммуноглобулин, который несет лямбда-цепи. Не исключается, что данные антитела могут быть направлены против некоторых элементов дермы.

Природа М-градиента при различных гаммапатиях неодинакова. Он представляет собой нормальные иммуноглобулины, аномальные или их фрагменты. Не исключена секреция отдельных цепей: легких либо тяжелых. В двадцати процентах случаев миеломным недугом секретируются лишь легкие цепи, появляющиеся в моче в виде белка Джонса. Некоторыми плазмоклеточными опухолями (в особенности, солитарными костными и мягкотканными плазмоцитомами) секретируется моноклональный белок меньше чем в трети всех случаев.

В процессе диагностики врачи отмечают, что частота секреции иммуноглобулинов при наличии миеломного недуга пропорциональна их обычному содержанию в сыворотке.

Лечение

Терапия моноклональной гаммапатии (по МКБ-10 недугу присвоен код D47.2) обычно не требуется, правда, учитывая повышенный риск гемобластозов, пациентов с этой парапротеинемией нужно регулярно обследовать. У 47 процентов больных парапротеинемия может сохраняться пожизненно (но не выступает причиной смерти). Среди шестнадцати процентов пациентов развивается миеломная болезнь, а у десяти процентов уровень парапротеина может увеличиваться до значений, которые превышают три грамма.

Также стоит отметить, что у трех процентов больных развивается первичный амилоидоз наряду с макроглобулинемией Вальденстрема, у такого же количества больных наблюдаются другие гемобластозы. Гемобластозы могут развиваться у семнадцати процентов больных спустя десять лет. Они развиваются у 33 процентов через двадцать лет непосредственно после установления диагноза о наличии моноклональной гаммапатии доброкачественного характера. Порой пациентов в рамках лечения подвергают химиотерапии.

Таким образом, первичное доброкачественное, хроническое и безсимптомное состояние не требует специального лечения моноклональной гаммапатии. Но пациентам необходим продолжительный контроль количества моноклонального иммуноглобулина в крови. То есть все лечение в данном случае сводится к тому, чтобы ждать и наблюдать.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза

Такая гаммапатия нередко отличается потенциально злокачественной опухолью системы крови. Ниже приведены особенности этого типа патологии:

Характеристика и особенности гаммапатии, отличающейся неясным генезом

Итак, речь идет о биохимическом состоянии, когда в крови находится аномальный М-белок, являющийся неправильным фрагментом иммуноглобулина либо его легкой цепи, синтезирующегося одной линией плазмоцитарных клеток костного мозга. Неправильным его именуют, так как он не выполняет никаких полезных для организма функций, выступая браком в белковом производстве. В нормальном состоянии его концентрация в крови должна быть минимальная.

В большинстве ситуаций уровень М-протеина бывает низким и не увеличивающимся со временем. Но в некоторых ситуациях он может критически возрастать, переходя во множественную миелому или прочие моноклональные гаммапатии.

Патология, которая отличается неясным генезом, характеризуется медленным делением клона плазмоцитов и выделением М-протеина в низком количестве. Также на фоне этого заболевания отсутствуют признаки множественной миеломы, AL-амилоидоза или прочих лимфопролиферативных недугов.

Частота этой патологии в популяции составляет около одного процента и растет, как правило, с возрастом. После пятидесяти лет недуг обнаруживается у трех процентов населения, а среди мужчин, которые старше восьмидесяти, – у каждого двенадцатого. Моноклональные гаммапатии неопределенного значения составляют шестьдесят процентов всех патологий такого рода.

Причины

Причины такой формы гаммапатии, как это видно из названия, к сожалению, неясны. Известны лишь следующие факторы риска:

На сегодняшний день в точности не установлено, вследствие чего образуется опухоль. Существует рабочая гипотеза о последовательном изменении в генах, которые кодируют образование иммуноглобулина и появление М-белка. Непосредственно между моноклональными гаммапатиями и множественной миеломой лежит долгий путь генетической перестройки в плазматической клетке. Патология с неясным генезом предполагает одну линию В-лимфоцитов, которые вырабатывают большее количество М-протеина. Множественной миеломой называют клона опухолевых клеток, который находится первоначально только в костях, а далее распространяется и в остальные органы.

Классификация патологии

Моноклональная гаммапатия неясного генеза в медицине делится на следующие вариации:

Диагностика

В рамках проведения исследования при моноклональной гаммапатии неопределенного значения MGUS и сдачи лабораторных анализов пациентам необходимо пройти через следующие процедуры:

Инструментальные обследования

В качестве инструментальных исследований внимание уделяется следующим процедурам:

Как проходит лечение моноклональной гаммапатии неясного генеза? Такая патология не требует лечения. Однако иногда это состояние «неполного здоровья» переходит в более серьезное заболевание, поэтому надо регулярно наблюдаться у гематолога. Могут пройти годы наблюдения до того, как случится такой переход.

У детей

Рассматриваемая патология является локализованным и, как правило, самолимитируемым заболеванием среди детей, которые находятся в возрасте от пяти до десяти лет, и молодых взрослых пациентов до тридцати. Зачастую поражаемыми органами при моноклональной гаммапатии у детей являются кости, а кроме того, легкие. Поражение костей нередко превалирует, но часто наблюдается и вовлечение эндокринных желез. Это заболевание крайне неблагоприятно протекает у детей, которые находятся в возрасте до двух лет.

Боли в спине

Боли в спине при моноклональной гаммапатии нередко возникают у тех пациентов, у которых отмечается рост опухоли в позвонке либо же в районе околопозвоночных мягких тканей. Подобные дискомфортные ощущения могут также возникать и при наличии признаков сдавления корешков или спинного мозга. В рамках исследования для устранения дискомфорта пациентам делают магнитную резонансную томографию, позволяющую выявить поражение спинного мозга, а кроме того, оценивать выраженность патологического состояния позвоночника.

Отзывы врачей и пациентов

В отзывах касательно поддержки пациентов с этим заболеванием врачи пишут о том, что проведение электрофореза белковых фракций служит незаменимым инструментом для осуществления скрининга и диагностики злокачественных форм моноклональных гаммапатий, сопутствующих иммунопролиферативным заболеваниям.

В комментариях пациентов по поводу этого заболевания отмечается, что очень важно провести раннюю его диагностику и профилактику. Специалистами подчеркивается, что широкое распространение биохимических анализов и электрофореза крови привело к возможности раннего выявления недуга.

Можно ли жить с моноклональной гаммапатией? Как сообщают пациенты, в случае обнаружения у человека данного заболевания, равно как и после подтверждения такого диагноза согласно современным требованиям, рекомендуется придерживаться определенного алгоритма наблюдения специалиста. В случае отсутствия жалоб у пациента на протяжении первого года проводится исследование количества парапротеина, что необходимо делать каждые три месяца. А магнитное резонансное исследование, по словам пациентов, делают каждые шесть месяцев. Если нарастания парапротеина не будет выявлено, то в дальнейшем исследования производятся раз в двенадцать месяцев.

Таким образом, моноклональные гаммапатии (а их также еще именуют иммуноглобулинопатиями или парапротеинемией) представляют собой неоднородную категорию заболеваний, характеризующихся пролиферацией клеток лимфоидного ряда, которые секретируют иммуноглобулины. Главной отличительной особенностью подобных заболеваний выступает продукция моноклонального иммуноглобулина, определяемого в сыворотке крови либо в моче.

Моноклональные гаммапатии - клиника, диагностика, лечение

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 2

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 3

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 4

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 5

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 6

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 7

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 8

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 9

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 10

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 11

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 12

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 13

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 14

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 15

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 16

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 17

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 18

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 19

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 20

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 21

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 22

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 23

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 24

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 25

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь
Page 26

2032

Моноклональные гаммапатии (МГ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих моноклональные иммуноглобулины (Ig), которые определяются в сыворотке крови и/или моче. Каждый тип Ig продуцируется одним клоном плазматических клеток. Молекула Ig состоит из двух вариантов полипептидных цепей: двух тяжелых (у - для IgG, а - для IgA, в - для IgM, s - для IgD, s1 - для IgE) и двух легких - к и X. Каждая молекула Ig имеет постоянную (константную - С) и вариабельную (V) области аминокислотных последовательностей (рис. 8).

Рис. 8. Структура иммуноглобулинов человека

A) структура четыех подклассов IGG человека. Домен константного региона показан как CGNN, причем N является подклассом, а N - доменом. VH- вариабильный регион тяжелой цепи; VL - вариабильный регион легкой цепи.

B) структура IGM человека. J цепь связана дисульфидными мостиками с двумя ц-цепями. C) структура секреторного IGA человека. в этой модели показана возможная реаранжировка двух мономеров IGA относительно секреторных компонентов и О-цепи. поскольку молекула IGA находится в эпителиальных клетках, секреторный компонент синтезируется и связывается ковалентно с FC-доменом А-цепи, при этом J цепи связываются дисульфидными мостиками в J области. Константная последовательность тяжелых (Н) цепей обусловливает их принадлежность к одному из известных идиотипов Ig (G,A,M,D,E); константная часть легких (L) цепей -тип Ig (к или X). Синтез каждого константного участка легких и тяжелых цепей кодируется своим геном. Гены, кодирующие синтез H- и L-цепей Ig, локализованы в Хр2 (для к), Хр22 (для X) и Хр14 (для тяжелых цепей). Основную часть Ig (до 80%) составляет IgG, который обеспечивает защиту против вирусов, бактерий, токсинов и других антигенов. IgA oбecпeчивает защиту слизистых оболочек. IgM появляется на ранних стадиях иммунного ответа. Роль IgD до конца не выяснена. IgE находится в сыворотке крови в малых количествах, его уровень возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе моноклональные Ig, однородные по своим физико-химическим свойствам, образуют высокий пик или четко отграниченную полосу в зоне гамма, в, очень редко - в зоне а-глобулинов. Для определения класса и типа Ig используют метод иммунофиксации с моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям. Для количественного определения Ig используют метод денситометрии электрофореграмм.

1. В-клеточные злокачественные.

Множественная миелома (ММ):

- тлеющая ММ, - симптомная MM, - плазмоклеточный лейкоз, первичный или вторичный, - несекретирующая миелома, - остеосклеротическая миелома (POEMS).

Плазмоцитома:

- солитарная плазмоцитома костей, - экстрамедуллярная плазмоцитома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезнь тяжелых цепей.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ).

2. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы:

- первичные иммунодефицита, - вторичные иммунодефицита,

- перестройка иммунной системы после трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК),

- антигенная стимуляция при внутриутробной инфекции.

3. Гомогенный иммунный ответ:

- бактериальные инфекции, - аутоиммунные заболевания. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, что обусловливает клиническую картину заболевания.

Малигнизированные плазматические клетки моноклональны и сохраняют способность к высокому уровню синтеза Ig, причем в ряде случаев нарушается баланс между синтезом тяжелых и легких цепей.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических гистиоцитов и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях.

Диагноз ГКЛ объелиняет заболевания, известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенд-Шюллер-Крисчена и болезнь Абт-Леттерер-Зиве. Клинические проявления вариируют от локализованных форм в пожилом возрасте до диссеминированного мультисистемного поражения с тяжелым течением. В группе пациентов с мультисистемной формой ГКЛ вовлечение печени, селезенки, костного мозга (КМ) и легких (органы риска) ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом.

Этиология и патогенез ГКЛ неизвестны. Заболевание может выступать как атипичная иммунологическая реакция или необычное проявление аутоиммунного заболевания. Новорожденные, дети и молодые взрослые заболевают чаще. Проявления заболевания и степень прогрессирования обратно коррелирует с возрастом больного.

Эозинофильная гранулема является локализованным, обычно самолимитируемым заболеванием у детей в возрасте 5-10 лет и молодых взрослых в возрасте до 30 лет. Она составляет около 75% всех случаев ГКЛ, мужчины заболевают в 4 раза чаще, чем женщины. Наиболее часто поражаемыми органами являются кости и легкие.

Болезнь Хенд-Шюллер-Крисчена является мультифокальным заболеванием, преимущественно у детей в возрасте 2-5 лет и составляет около 25% всех случаев ГКЛ. Превалирует поражение костей, часто бывает вовлечение эндокринных желез. Болезнь Абт-Леттерер-Зиве составляет около 10% случаев ГКЛ и является острым диссемированным вариантом ГКЛ у новорожденных и детей моложе 2 лет независимо от пола. Характерно поражение внутренних органов и гемопоэтической системы. Клинические проявления отражают особенности поражения органов и тканей. Поражения кожи проявляются вовлечением поверхностных папиллярных слоев. При варианте Абт-Леттерер-Зиве выявляется себоррейный или экзематозный дерматит, преимущественно в области лица, волосистой части головы и шеи; часто выявляется средний отит, локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. Инфильтрация эпидермиса приводит к вторичным изъязвлениям. При поражении лимфоузлов в процесс вовлекаются синусы, хотя часто бывает инфильтрация стромы. В селезенке выявляется инфильтрация красной пульпы; в печени - синусоидальная инфильтрация; в легких первоначально - инфильтрация стенок альвеол, перибронхиальных и периваскулярных зон; в КМ - инфильтрация гемопоэтической стромы. Осложнением инфильтрации орбит является протрузия глазного яблока; при поражении гипоталямуса бывают проявления несахарного диар. Классическая триада - несахарный диабет, протрузия глазного яблока и костные дефекты наблюдаются в 15% случаев болезни Хенд-Шюллер-Крисчена.

Прогноз при ГКЛ зависит от возраста больного, интенсивности заболевания и степени прогрессирования. Заболевание более доброкачественно протекает у лиц пожилого возраста; неблагоприятно у детей в возрасте до 2 лет. Реже клиническое течение является агрессивным и неотличимым от злокачественных новообразований.

Алгоритм диагностического обследования должен включать: - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с определением общего билирубина и фракций, общего белка и фракций, мочевины и креатинина; - коагулограмму, ионограмму; - рентгенографию/компьютерную томографию органов грудной клетки; - обзорную рентгенографию костей скелета; - сцинциграфию скелета с технецием99;

- магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при подозрении на его поражение;

- биопсию очага поражения: кожа, кости, регионарные лимфоузлы, легкие и мягкие ткани с выполнением гистологического и иммуногистохимического исследования; - выполнение миелограммы при наличии цитопении в периферической крови; - общий анализ мочи и проба по Зимницкому.

Патологические гистиоциты при ГКЛ имеют фенотип CD1a+, S100+/-, CD68+.

Стандартная терапия состоит из двух этапов: интенсивной фазы 1, интенсивной фазы 2 и поддерживающей терапии.

Интенсивная фаза 1:

винбластин 6 мг/м в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни; преднизолон 40 мг/м2 сут перорально 1-28 дни с отменой к 42 дню.

Интенсивная фаза 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, преднизолон 40 мг/м2/сут 1-3, 7-9, 14-16, 21-23, 28-30, 35-37 дни.

Поддерживающая терапия (группа высокого риска) начинается через 6 недель после окончания интенсивной фазы 2:

винбластин 6 мг/м2 в/венно струйно в 1-й день каждого цикла, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-5 дни каждого цикла 6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 внутрь еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 12 месяцев; циклы винбластина и преднизолона повторяются трижды с интервалом в 21 день.

Пилотный протокол состоит из трех циклов интенсивной фазы (1-5 дни каждого цикла) с интервалами между циклами в 30 дней:

цитозин-арабинозид 500 мг/м 2 раза в сутки двухчасовой инфузией № 10, кладрибин 7(9) мг/м2 /сут одночасовой инфузией № 5, метилпреднизолон 5 мг/кг/сут № 5.

Фаза консолидации:

кладрибин 6 мг/м2/сут в/венно капельно одночасовой инфузией 1-5 дни каждого цикла. Интервал между циклами 30 дней. Всего выполняется 6 циклов.

Поддерживающая терапия:

6-меркаптопурин 50 мг/м ежедневно, метотрексат 20 мг/м2 еженедельно. Поддерживающая терапия проводится в течение 18 месяцев от начала терапии. Интенсификация терапии за счет добавления этопозида и метотрексата не приводит к качественному улучшению результатов лечения.

Сопроводительная терапия:

Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится триметапримом/сульфаметаксазолом в дозе 5 мг/кг по 3 дня в неделю. Для профилактики грибковых инфекций рекомендуется флюконазол в дозе 5 мг/кг/сут или интраконазол в дозе 4 мг/кг/сут.

При тяжелой инфекции применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Трансфузии эритромассы и тромбоконцентрата по показаниям с применением лейкодеплеции всех компонентов крови и с облучением их в дозе 25 Гр.

А.Т. Фиясь

Моноклональная гаммапатия неясного генеза: симптомы, принципы лечения

Моноклональной гаммапатией невыясненного генеза называют предраковое состояние, при котором в крови обнаруживается аномальный М-протеин (или М-белок, миеломный белок, IgM), являющийся неправильным фрагментом иммуноглобулина, синтезирующегося одной линией плазмацитарных клеток в костном мозге. Обычно такое состояние протекает бессимптомно, но иногда сопровождается периферической нейропатией. В большинстве клинических случаев моноклональная гаммапатия является доброкачественным состоянием, однако примерно в 25 % случаев недуг трансформируется в В-клеточные новообразования – макроглобулинемию или миелому.

Рассматриваемое в рамках этой статьи состояние обнаруживается примерно у 3 % людей старше 50 или у 50 % старше 70 лет. По наблюдениям специалистов чаще моноклональная гаммапатия выявляется у мужчин. Как правило, состояние выявляется случайно во время профосмотров или при диагностике других заболеваний. Риск неблагоприятной трансформации этого состояния возрастает при повышении уровня моноклонального Ig и наблюдается у 0,3-3 % пациентов в год.

Причины

В ряде случаев моноклональная гаммапатия трансформируется в множественную миелому.

Несмотря на то, что моноклональная гаммапатия (или MGUS) является доброкачественным состоянием, ее выявление всегда должно быть поводом для настороженности, так как в ряде случаев подобное предраковое состояние становится причиной развития злокачественных опухолей. Риск такой трансформации зависит от свойств MGUS, то есть объема и вида продуцируемого М-белка, соотношения тяжелых и легких цепей.

Это состояние провоцируется мутацией В-лимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины, защищающие организм от инфекционных агентов. Через 20 лет примерно у 40 % пациентов с моноклональной гаммапатией невыясненного генеза появляются злокачественные новообразования, а до этого времени недуг протекает совершенно бессимптомно.

В большинстве случаев уровень неправильного М-белка не увеличивается. Однако в ряде клинических вариантов его содержание повышается критически и переходит в множественную миелому или другие моноклональные гаммапатии.

У людей пожилого возраста рассматриваемое состояние сопровождает более 100 заболеваний:

При MGUS М-протеин продуцируется в низких объемах, клоны плазмоцитов делятся медленно и у пациента не выявляются признаки множественной миеломы, AL-амилоидоза, макроглобулинемии Вальденстрема и других лимфопролиферативных недугов.

Среди основных причин MGUS выделяют следующие:

Распространенность

MGUS составляет 60 % всех моноклональных гаммапатий.

Частота моноклональных гаммапатий невыясненного происхождения в популяции составляет около 1 %. Эта цифра возрастает с возрастом. Например, среди лиц мужского пола старше 80 лет MGUS обнаруживается у каждого 12-го мужчины.

Как развивается

MGUS относится к предраковым состояниям, и пока ученым не удалось точно назвать те механизмы, которые провоцируют его переход в новообразование. По одной из рабочих гипотез трансформация происходит через несколько последовательных изменений в генах, кодирующих синтез М-белка. Это означает, что между MGUS и развитием множественной миеломы происходит множество перестроек генов в плазматической клетке:

Классификация

Моноклональные гаммапатии невыясненного генеза разделяют на следующие разновидности:

Симптомы

Моноклональная гаммапатия невыясненного генеза протекает бессимптомно, так как это состояние является биохимическим. При исследованиях крови и мочи у пациентов с MGUS выявляются следующие признаки:

При рентгенографии скелета или МРТ признаки разрушения костной ткани не обнаруживаются. При исследовании биоптата костного мозга выявляется 10 % клональных плазмоцитов.

Возможные осложнения

Иногда осложнением моноклональной гаммапатии становится остеопороз.

Моноклональная гаммапатия может приводить к следующим последствиям:

Диагностика

Для постановки диагноза MGUS пациенту назначаются лабораторные и инструментальные исследования.

В план лабораторной диагностики включают:

В план инструментальной диагностики включаются:

Лечение

Моноклональная гаммапатия неясного генеза является первично доброкачественным состоянием, протекает бессимптомно и не нуждается в каком-то специальном лечении. Однако все пациенты с признаками MGUS должны находиться под наблюдением специалиста для длительного контроля уровня М-белка в крови и моче.

Почти у половины пациентов с MGUS состояние является стабильным на протяжении десятков лет. В таких случаях человеку необходимо только вовремя сдавать анализы крови и мочи и посещать врача для оценки результатов.

Примерно у 30 % пациентов на протяжении первых 20 лет MGUS трансформируется в множественную миелому, лейкоз или другое злокачественное заболевание крови.

Если на фоне MGUS выявляется остеопороз или остеопения, то пациенту назначаются блокаторы рассасывания кости (ризедроновая, алендроновая кислота) и препараты кальция.

К какому врачу обратиться

При выявлении признаков моноклональной гаммапатии неясного генеза – повышение уровня СОЭ, выявление М-белка – следует обратиться к гематологу или онкологу. Таким пациентам рекомендуется длительное наблюдение у специалиста с проведением контрольных анализов крови и мочи.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза является доброкачественным состоянием, и многие десятилетия может протекать совершенно бессимптомно. Однако в ряде случаев она может трансформироваться в множественную миелому и другие злокачественные опухоли. Именно поэтому при выявлении MGUS пациенту рекомендуется постоянное наблюдение у специалиста и контрольное выполнение анализов мочи и крови.

(Пока оценок нет) Загрузка... Поделись в соцсетях

Диагностика моноклональной и поликлональной гаммапатии

Электрофорез белковых фракций является незаменимым инструментом для скрининга и диагностики злокачественных моно- и поликлональных гаммапатий, сопутствующих иммунопролиферативные заболеваниям. Моноклональная гаммапатия — это сборное наименование целого класса заболеваний, при котором происходит патологическая секреция аномальных, измененных по химическому строению, молекулярной массе или иммунологическим свойствам иммуноглобулинов (гамма-глобулинов) одним клоном плазматических клеток или B-лимфоцитов. Эти иммуноглобулины затем нарушают функции тех или иных органов и систем, например, почек, что и приводит к развитию симптомов заболевания.

ПАРАПРОТЕИНЫ ИЛИ МОНОКЛОНАЛЬНЫЙ КОМПОНЕНТ (МС)

Парапротеины или моноклональный компонент (МС) – иммуноглобулины одного класса и/или одного типа или их фрагменты, которые синтезируются в избыточном количестве. Структура иммуноглобулинов (Ig) МС при этом не нарушена, но синтез Ig или их отдельных компонентов превосходит уровень физиологической потребности организма. Обнаружение МС является диагностическим признаком моноклональной гаммапатии.

Моноклональная гаммапатия — это сборное наименование целого класса заболеваний, при котором происходит патологическая секреция аномальных, измененных по химическому строению, молекулярной массе или иммунологическим свойствам иммуноглобулинов (гамма-глобулинов) одним клоном плазматических клеток или B-лимфоцитов. Эти иммуноглобулины затем нарушают функции тех или иных органов и систем, например, почек, что и приводит к развитию симптомов заболевания. Моноклональные гаммапатии могут быть доброкачественными, когда клональная популяция клеток, секретирующих аномальные иммуноглобулины, не проявляет тенденций к неконтролируемому росту и размножению или к неконтролируемому увеличению продукции аномального белка. А могут быть и злокачественными, когда клональная популяция, производящая аномальный белок, склонна к постоянному неконтролируемому росту и размножению и как следствие к увеличению секреции этого белка.

К злокачественным моноклональным гаммапатиям относятся, например, такие заболевания, как макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь легких цепей и др.

Диагноз моноклональной гаммапатии основан на обнаружении гомогенной М-полосы обычно в зоне ɣ-глобулинов при электрофорезе белковых фракций сыворотки крови или мочи. Тем не менее, достаточно часто М-полоса мигрирует от ɣ -глобулинов до альбумина. М-полоса (МС) может быть представлена целыми молекулами IgG, IgM, IgA, реже IgE, IgD; либо отдельными свободными легкими цепями (СЛЦ) – ƛ (лямбда) или ƙ (каппа), либо тяжелыми цепями. Класс и тип Ig или их компонентов в течение болезни не меняется.

Присутствие в сыворотке крови МС не всегда сопровождается появлением лишней полосы на электрофореграмме. В случае небольшой молекулярной массы они могут выделяться с мочой (димеры свободных легких цепей или белок Бенс-Джонса). На электрофореграмме МС может быть обнаружен в ƅ-ɑ2 – зоне, реже в зоне ɑ1-глобулинов.

Классификация МС

По иммунохимическим различиям: 1. МС, соответствующая гиперпродукции целых молекул (IgG, IgM, IgA, реже IgE, IgD). Характерно для миеломы.

2. МС из свободных легких цепей лямбда или каппа (никогда вместе): обнаруживаются в сыворотке либо незначительно, либо при образовании конгломератов между собой при почечной недостаточности (нарушена их фильтрация). Сочетается с гипогаммаглобулинемией и встречается почти исключительно при злокачественной миеломе СЛЦ.

3. МС из свободных тяжелых цепей ɑ, ɤ или µ. Болезнь тяжелых цепей – крайне редкая.

Классификация на клинических критериях:

1. МС, связанные со злокачественными образованиями: - миеломы (IgG, IgA, СЛЦ). - Болезнь Вандельстрема с МС, представленным IgM.

- болезнь Франклина (МС из тяжелых цепей ɑ, ɤ или µ).

2. Неспецифические МС (IgG, IgM, реже IgA): - МС, появляющиеся при некоторых злокачественных и доброкачественных заболеваниях.

- Идиопатические МС (у пожилых людей, бессимптомно).

Скрининг моноклональных компонентов: последовательность лаб. исследований.

С целью выявления моноклональных Ig рекомендована следующая последовательность лабораторных исследований:

Исследование сыворотки крови Измерение содержания общего белка Измерение концентрации иммуноглобулинов (иногда отдельных классов Ig) Электрофорез для выявления моноклонального компонента. Измерение концентрации моноклонального компонента. Иммуноэлектрофорез или иммунофиксация. Исследование мочи Измерение общего белка мочи. Электрофорез для выявления белка Бенс-Джонса. Иммуноэлектрофорез или иммунофиксация. Дополнительные методы исследования СОЭ. Биохимические: измерение концентрации кальция, исследование функции почек. Измерение концентрации бета 2-микроглобулина. Измерение концентрации СРБ.

Исследование на криоглобулины.

Требования к исследуемому материалу: Для проведения электрофоретического исследования необходимо использовать сыворотку крови, поскольку присутствующий в плазме фибриноген образует полосу, как и МС. Не рекомендуется использовать предварительно замороженные образцы. Образцы мочи должны быть собраны и направлены для исследования одновременно с образцами крови.

Периодичность исследований на МС: Если МС обнаруживается в образце, но нет клинических и биологических признаков, анализ на МС повторяется через 3 и 6 месяцев, а затем через год.

Необходимо учитывать клиническую информацию, чтобы лучше планировать лабораторные исследования, особенно в случаях, когда патологические белки выявляются с трудом (например, легкие цепи при миеломе).

Исследование сыворотки крови. Замечания.

Измерение концентрации белка: это основное, хоть и неспецифическое скрининговое исследование. Если у пациента нет заболеваний почек, наличие гиперпротеинемии или протеинурии указывает на наличие гаммапатии.

• При миеломе и болезни Вальденстрема общий уровень белка чаще всего резко повышен > 100 г/л. Хотя на ранних стадиях развития патологии уровень может быть нормальным или немного завышенным. • При неспецифических моногаммапатиях содержание общего белка остается в норме.

• При болезни легких цепей общий белок снижается.

При измерении концентрации МС адекватным методом является количественный электрофорез с денситометрическим сканированием. Иммунохимические методы (радиальная иммунодиффузия, иммунотурбидиметрия, нефелометрия) наиболее подходят для количественной оценки поликлональной гаммапатии.

Определение соотношения между ƙ и ƛ свободными легкими цепями (СЛЦ) (ƙ/ƛ). Измерение концентрации ƙ и ƛ СЛЦ позволяет выявлять избыточную продукцию СЛЦ и помогает в типировании моноклональных иммуноглобулинов, при низких концентрациях МС соотношение ƙ/ƛ может быть нормальным.

Электрофорез сыворотки крови. Примеры.

Необходимо различать ситуации подозрения на присутствие МС с гипергаммаглобулинемией и гипогаммаглобулинемией.

Гипергаммаглобулинемия.

Гипергаммаглобулинемия имеет поликлональный характер и связана с повышенным синтезом Ig разных классов и субклассов. На электрофореграмме проявляется как повышенное окрашивание всей гамма-зоны.

Профиль гипергаммаглобулинемии свойственен образцам сыворотки пациентов с острым воспалительным ответом, системной красной волчанкой и ревматоидным артритом, острым и хроническим гепатопатиям.

Например, при алкогольном циррозе наблюдается повышенный синтез поликлональных IgA, которые при ЭФ образуют «бета-гамма мостик» - слияние полос между ƅ2-зоной и зоной фибриногена:

При определенных иммунопролиферативных нарушениях наблюдается олигоклональный профиль ЭФ разделения белков сыворотки, вызванный снижением гетерогенности синтезируемых Ig разного класса и субклассов вследствие дисфункции В-клеток. Возможны следующие варианты олигоклонального профиля: • Моноклональный тип, когда в процесс включен один клон, характеризуется одной полосой в области ɤ-глобулинов. При типировании эта полоса, как правило, оказывается тяжелыми или легкими цепями, относящимися к моноклональному Ig данного типа.

• Олигоклональный тип, когда выявляется более двух полос на фоне ɤ-глобулинов., которые относятся к трем основным типам Ig G, A и М.

Олигоклональный профиль

Олигоклональную гаммапатию необходимо дифференцировать от случаев, когда в сыворотке присутствуют моноклональные Ig из полимеризованных субъединиц или когда в избытке синтезируются СЛЦ, которые не выделяются с мочой из-за почечной недостаточности. Различить подобные случаи помогает предварительная обработка образца ƅ-меркаптоэтанолом. При наличии олигоклональной гаммапатии после обработки ƅ-меркаптоэтанолом количество полос остается таким же, как при иммунофиксации.

В сыворотке крови олигоклональная гаммапатия с помощью иммунофиксации обнаруживается при следующих иммунодефицитных состояниях: • Врожденный комбинированный иммунодефицит у детей (редко). • Вторичный иммунодефицит у пациентов с пересаженными органами, некоторыми формами рака и аутоиммунными заболеваниями, которым проводится иммуносупрессивная терапия.

• Вирусный иммунодефицит у больных СПИДом.

Гипогаммаглобулинемия вызвана сниженным синтезом Ig разных классов и субклассов, также носит поликлональный характер и проявляется заметно низким уровнем окрашивания гамма-зоны. Гипогаммаглобулинемия характерна при иммунопролиферативных нарушениях (например, иммунодефицитные состояния).

Гипогаммаглобулинемия.

Тем не менее, гипогаммаглобулинемия наблюдается у 10% пациентов с множественной моногаммапатией без обнаружения МС при ЭФ белков сыворотки. Гипогаммаглобулинемия характерна для 20% пациентов с первичным амилоидозом. Поэтому каждый случай гипогаммаглобулинемии требует последующей идентификации иммунопролиферативных нарушений конкретных Ig с помощью иммунофиксации.

В некоторых случаях на электрофореграммах могут появляться полосы, которые имитируют МС, хотя таковым не являются.

Примеры имитации МС:

В зоне альфа-2 глобулинов: • четкая полоса гаптоглобина в зоне альфа-2 глобулинов при выраженном воспалении. В отличие от миеломы при воспалении имеет место и гипер-альфа 1-глобулинемия.

• высокий уровень альфа-2 макроглобулина при нефротическом синдроме. Отличие от миеломы: синдром сочетается с гипопротеинемией.

В зоне бета-глобулинов:

• Ложная МС полоса в результате выраженного гемолиза эритроцитов и выхода гемоглобина.

• немоноклональная гипер-ƅ-глобулинемия может быть вызвана повышением уровня трансферрина (при анемии), С3-компонента комплемента при нарушениях липидного обмена.

В зоне гамма-глобулинов:

• ложная полоса МС, связанная с присутствием фибриногена, не полностью удаленного из сыворотки (присутствие в крови пациента антикоагулянтов).

Исследование мочи. Замечания

Измерение общего белка в моче: выявление выраженной протеинурии при отсутствии патологии почек указывает на наличие гаммапатии. Однако определение общего белка в моче не имеет решающего значения для диагностики и его необходимо сочетать с электрофоретическим исследованием спектра белков мочи.

Важным диагностическим признаком миеломы, когда МС в крови пациента выявить не удается, является наличие белка Бенс-Джонса в моче (димеры ƙ или ƛ свободных легких цепей иммуноглобулинов).

На электрофореграммах могут появляться полосы в зоне ƅ-глобулинов, которые ошибочно можно принять за МС: • гемоглобинонурия и миоглобинонурия могут симулировать белок Бенс-Джонса. Но при этом розоватое окрашивание мочи видно невооруженным глазом. • ƙ и ƛ поликлональные свободные цепи могут появляться в моче при тубулярной протеинурии. В этом случае в моче присутствуют оба типа свободных легких цепей в низких концентрациях, а на электрофореграмме белков мочи в зоне бета-глобулинов обнаруживается диффузная полоса. При наличии белка Бенс-Джонса в моче должна быть компактная четкая полоса. На рис. примеры подозрения на присутствие белка Бенс-Джонса, образцы 2 / 6 / 12.

Образец 5 – диффузная полоса соответствует трансферрину.

Поликлональные свободные легкие цепи (поли-СЛЦ) обнаруживаются в моче условно здоровых пациентов. Ниже таблица отражает уровни ежедневной экскреции поли-СЛЦ:

Поли-СЛЦ ƙ Поли-СЛЦ ƛ 3,1 мг/24 часа (от 1,9 до 7,1) 1,5 мг/24 часа (от 0,7 до 3,4)

Отношение ƙ / ƛ = 2,4 (от 1,2 до 3,7)

Данные экскреции поли-СЛЦ у пациентов без миеломных патологий с протеинурией 250 мг/24 часа:

Поли-СЛЦ ƙ Поли-СЛЦ ƛ 45 мг/24 часа (от 3,8 до 211) 35 мг/24 часа (от 12 до 59)

Отношение ƙ / ƛ = 1,3 (от 0,25 до 3,4)

Белок Бенс-Джонса в моче представлен интактной моноклональной свободной легкой цепью ƙ или ƛ, неполными цепями, фрагментами или полимерами. Поэтому его формы имеют разный молекулярный вес и могут быть представлены мономерами, димерами, триммерами и тетрамерами в силу полимеризации и иметь несколько полос на электрофореграмме.

B.J. белок MW (Da) Мономер 25 000 Димер 50 000 Тример 75 000 Тетрамер 100 000

Фрагменты < 25 000

Клинические показания необходимости исследовать наличие протеинурии Бенс-Джонса:

1) необходимость разделить бессимптомные гаммапатии от миеломы; 2) при подозрении на заболевание, вызванное протеинурией Бенс-Джонса;

3) при всех радиографических исследований с использованием или в отсутствии контрастирующей ионной жидкости.

Патологии, связанные с Бенс-Джонс протеинурией:

• Множественная миелома. • Макроглобулинемия Вальденстрема. • Амилоидоз.

• Болезнь отложения легких цепей.

Клинические проявления, обусловленные белком Бенс-Джонса:

• Нарушения функций почек из-за наличия миеломы. • Амилоидоз. • Болезнь отложения легких цепей.

• Синдром нарушения ренальной тубулярной функции.

Последовательность лабораторного исследования моноклональной гаммапатии в сыворотке и моче с привлечением исследования на белок Бенс-Джонса:

1. Наличие гомогенной полосы в области ɤ-глобулинов при разгонке белков сыворотки характеризует наиболее вероятный диагноз моноклональной гаммапатии, который требует типирования МС методом иммунофиксации.

2. Отсутствие МС на электрофореграмме белков сыворотки в сочетании с гипогаммаглобулинемией и отсутствием признаков почечной недостаточности требует электрофоретический анализ белков мочи на обнаружение белка Бенс-Джонса:

Ложный диагноз на моноклональную гаммапатию в образцах белков сыворотки при гипогаммаглобулинемии в сочетании с нефротическим синдромом хорошо дифференцируется, поскольку при нефротическом синдроме наблюдается гипоальбуминемия и заметно повышенный синтез ɑ2-макроглобулина и ƅ-липопротеина.

Если гипогаммаглобулинемия обнаруживается у взрослых людей и, в особенности, у людей старшего поколения, следует предположить наличие иммунопролиферативных нарушений. В таких случаях необходимо обратить особое внимание клинициста на наличие вероятных осложнений, обусловленных амилоидозом или заболеванием отложения легких цепей.

Дополнительные исследования, необходимые для диагностики белка Бенс-Джонса:

Измерение СОЭ: - показатель дисбаланса белков. Обычно СОЭ повышается при злокачественных гаммапатиях (>100 мм в первый час). Однако этот тест не является специфичным и изменения могут быть обнаружены при воспалительных заболеваниях или значительной поликлональной гаммапатии. В то же время, нормальные показатели СОЭ имеют место при миеломе СЛЦ, несекреторной миеломе, при криоглобулиновой природе моноклональных иммуноглобулинов.

Биохимические тесты: • измерение кальция в крови и моче, поскольку при миеломе часто наблюдается повреждение костей, то выявляется гиперкальциемия и гиперкальциурия.

• полное лаб. обследование функции почек, при котором можно обнаружить гиперкреатинемию, если у пациента уже развилась почечная недостаточность.

Измерение концентрации ƅ2-микроглобулина. При интерпретации повышения уровня ƅ2-микроглобулина, который является маркером пролиферации лимфо(плазма)цитов, необходимо учитывать состояние функции почек. Уровень ƅ2-микроглобулина определяют при мониторинге лечения миеломы, поскольку его содержание зависит от размеров опухоли.

Измерение концентрации С-реактивного белка. Опухолевая ткань множественной миеломы вырабатывает ИЛ-6, стимулирующий синтез СРБ, уровень которого является надежным критерием эффективности лечения.

Клиническое значение обнаружения МС в сыворотке крови и моче.

Обнаружение моноклонального компонента или МС в сыворотке крови или моче свидетельствует о наличии той или иной формы следующих заболеваний: А) Бессимптомные или пресимптоматические формы, клинически неопределенные:

Неспецифические моноклональные гаммапатии: • Хроническое воспаление и инфекционные процессы, в том числе остеомиелит, туберкулез, хронические желчные инфекции, пиелонефрит, ревматоидный артрит и др. • Саркома капоши и СПИД.

• Неретикулярная неоплазия, в особенности интенстинальная, рак легких и желчь выводящих путей; липодистрофия, особенно болезнь Гаучера, наследственная гиперхолестеринемия и ксантоматоз.

Преходящие моноклональные гаммапатии, связанные с: • Гиперчувствительностью к наркотикам, дифенилгидантоину и сульфамидам. • Вирусными инфекциями.

• Кардиохирургией, в том числе протезирование сосудов.

Б) Клинически установленные формы, связанные с неопластической клональной пролиферацией:

• Множественная миелома. • Солитарная миелома. • Экстрамедуллярная плазмоцитома. • Плазмацеллюлярная лейкемия. • Макроглобулинемия Вальденстрема. • Болезнь тяжелых цепей. • Болезнь ɑ-тяжелых цепей. • Болезнь µ-тяжелых цепей.

• Болезнь делеции H и L цепей.

В) Клинически установленные формы, обусловленные патологическими эффектами моноклональных компонентов:

• Амилоидоз. • Болезнь отложения иммуноглобулинов или их цепей. • Папулезный муциноз. • Синдром Фалькони. • Полинейропатии. • POEMS синдром (от английского Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein, Skin changes).

• SCLS синдром (от английского systemic capillary leak syndrome).

Критерии различия между неспецифическими гаммапатиями и множественной миеломой.

Критерий Неспецифические гаммапатии Множественная миелома Прогрессирование Отсутствует наличие Нарушения костной ткани Отсутствует Очень общего характера Протеинурия Бенс-Джонса Отсутствует или < 200 мг/дл Присутствует примерно у 50% Медуллярный плазмоцитоз Обычно < 20% > 20% Индекс проявления < 1% > 3% Интраплазмацеллюлярная активность кислой фосфатазы Отрицательная Выраженно положительная Концентрация МС в сыворотке (IgG, IgA) Обычно < 30 г/л Обычно > 30 г/л Концентрация поликлональных Ig Нормальная Сниженная

Тест на кальцитонин-индуцированную гипокальциемию Отрицательный Положительный

Как видно из таблицы, обнаружение МС не является фактом наличия злокачественных изменений. В действительности, только менее чем у 20% пациентов с неспецифическими моноклональными гаммапатиями развивается множественная миелома, амилоидоз или лимфома даже по истечении более 10 лет наблюдения.

Критерии, указанные в таблице, носят ориентировочный характер.

Список литературы:

1. О.П. Шевченко, В.В. Долгов, Г.А. Олефиренко Электрофорез в клинической практике, 2008. 2. Andrea Ciapini and INTERLAB scientific team Protein electrophoresis and immunofixation: from laboratory to clinical practice.

3. Andrea Ciapini Atlante Di Quadri Proteici Elettroforetici Ed Immunofissativi Di Siero Proteine, Proteine Urinarie E Crioglobuline

Краткая справка

(Составитель Фунт В.А., к.б.н.)

Официальный дилер компании “INTERLAB” (Италия) в России

ООО «КОРМЕЙ РУСЛАНД» 127410, г. Москва, Алтуфьевское шоссе, д.41А, офис 52.

Тел./факс: (495) 221-58-49. Е-mail: [email protected], www.cormay.ru

Моноклональная гаммапатия - это... Что такое Моноклональная гаммапатия?

Моноклональная гаммапатия — это сборное наименование целого класса заболеваний, при котором происходит патологическая секреция аномальных, измененных по химическому строению, молекулярной массе или иммунологическим свойствам иммуноглобулинов (гамма-глобулинов) одним клоном плазматических клеток или B-лимфоцитов. Эти иммуноглобулины затем нарушают функции тех или иных органов и систем, например, почек, что и приводит к развитию симптомов заболевания.

Моноклональные гаммапатии могут быть доброкачественными, когда клональная популяция клеток, секретирующих аномальные иммуноглобулины, не проявляет тенденций к неконтролируемому росту и размножению или к неконтролируемому увеличению продукции аномального белка. А могут быть и злокачественными, когда клональная популяция, производящая аномальный белок, склонна к постоянному неконтролируемому росту и размножению и как следствие к увеличению секреции этого белка.

К злокачественным моноклональным гаммапатиям относятся, например, такие заболевания, как макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь легких цепей и др.

Злокачественные моноклональные гаммапатии в целом, как класс, менее чувствительны к химиотерапии, чем большинство других гемобластозов, но обычно имеют более медленное, менее злокачественное течение.

Доброкачественные моноклональные гаммапатии часто развиваются как последствия чрезмерной хронической антигенной стимуляции, приводящей к усиленному размножению определенных клонов плазматических клеток. Например, именно такой характер имеют доброкачественные моноклональные гаммапатии, наблюдаемые после пересадки костного мозга, реже после пересадки органов и тканей или при некоторых хронических инфекциях.

Гаммапатия

Гаммапатии – термин, объединяющий целый ряд патологий костного мозга, связанных с продукцией нетипичных иммуноглобулинов. Патологии диагностируются у лиц обоего пола (чаще у мужчин), риск увеличивается по мере старения организма. Лечение гаммапатий зависит от основной патологии.

Содержание:

В основе всех гаммапатий лежит синтез патологических иммуноглобулинов. Они отличаются от нормальных клеток своим строением, молекулярной массой, функциями и свойствами. Это приводит к нарушению функций различных органов. Самое опасное – злокачественное течение гаммапатий, что также нередко диагностируется у пациентов с данным диагнозом.

Причины возникновения

Причины развития гаммапатии установить не удалось. Доказано, что с возрастом риск заболеть увеличивается. Другие предрасполагающие факторы:

Механизм развития патологии также остается невыясненным. Предположительно, изменения возникают до момента продукции патологических иммуноглобулинов. Также считается, что система иммунитета в некоторых случаях способна справиться с заболеванием без внешнего вмешательства.

Классификация

Гаммапатия бывает добро- и злокачественной. Данное свойство зависит от типа клеток, которые служат субстратом для опухоли.

Также выделяют моно- и поликлональные гаммапатии. Разница состоит в виде образующих клеток. Если они принадлежат к одному классу, то это моноклональная гаммапатия, если к разным – поликлональная.

Моноклональные гаммапатии объединяют несколько заболеваний. Они бывают злокачественными и неспецифическими.

По характеру строения самих иммуноглобулинов выделяют патологии с целыми измененными молекулами, а также состоящих только из легких или только из тяжелых цепей.

Возможные осложнения

Самое опасное осложнение – озлокачествление процесса. В таких случаях риск летального исхода в течение ближайших 5 лет существенно повышается.

Также среди осложнений выделяются нарушения функционирования органов выделения, пищеварения, системы иммунитета и самого костного мозга, которые могут быть тяжелыми с неблагоприятным прогнозом.

Симптомы

Спектр клинических проявлений широк, зависит от самого заболеваний, к которому приводят изменения в костном мозге. Возможные жалобы пациента:

У пациентов часто нарушается функция почек, работа органов пищеварения, развивается анемия, лейкоцито- и тромбопения. Это обуславливает низкую резистентность к патогенам и повышенную кровоточивость. Гаммапатии также могут долгое время протекать бессимптомно.

Диагностика

Постановка диагноза всегда начинается со сбора анамнеза и общего осмотра. Врачу стоит обратить внимание на костные боли, отеки нижних конечностей, частые инфекции, анемию, наличие патологий сердца.

Другие методы исследования:

Также могут назначаться ЭХО-кардиография, биопсия пораженных органов и тканей, рентгенодиагностика (вплоть до проведения снимков всего осевого скелета), КТ или МРТ.

Лечение гаммапатии

Лечение зависит от основной патологии. При доброкачественном течении некоторых гаммапатий специфическая терапия не требуется, но пациенту необходимо регулярно наблюдаться у врача. Лечение проводится как амбулаторно, так и в условиях стационара.

При болезни Вальденстрема назначаются цитостатики, лучевая терапия. При диагностике анемии проводится переливание эритроцитарной массы, могут использоваться методы экстракорпоральной детоксикации – плазмеферез, гемосорбция. При неэффективности и быстром прогрессировании требуется пересадка костного мозга.

Болезнь легких цепей тоже лечится цитостатиками, а также гормональными препаратами. Патология имеет целый ряд проявлений – происходит поражение всех органов и тканей, главная мишень – почки. Терапия симптоматическая, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью проводят гемодиализ либо пересадку органа. Такая же тактика используется при амилоидозах.

Болезнь тяжелых цепей лечится цитостатиками, гормональными препаратами (Преднизолон, Циклофосфамид и т.д.) Также проводится облучение селезенки и (или) лимфоузлов. Хороший эффект показала длительная терапия антибиотиками (препараты из группы пенициллинов, Метронидазол). Эта терапия помогает продлить жизнь пациента более чем на год, но в целом прогноз неблагоприятный.

Плазмоцитомы и миеломы лечатся облучением и химиотерапией (Талидомид, Преднизолон), а также пересадкой стволовых клеток и костного мозга. Трансплантация требуется и при POEMS-синдроме.

Синдром системной повышенной проницаемости капилляров лечится симптоматически. Пациентам может назначаться Теофиллин или Тербуталин, но эти препараты не подходят для постоянного приема. В случае данной патологии врачи рекомендуют отказаться от внутривенного введения лекарств, это может только усугубить течение заболевания.

Первая помощь

Гаммапатии не требуют оказания первой помощи. Заболевания этой группы не начинаются с острых состояний, угрожающих жизни, нередко вообще протекают бессимптомно. Поэтому важно их выявить как можно раньше и начать терапию.

Профилактика

Специфической профилактики не существует. Врачи рекомендуют при наличии беспокоящей симптоматики как можно скорее обращаться за полным обследованием. Осложнений поможет избежать вовремя начатое лечение и регулярное наблюдение у специалиста.

Гасанова Сабина Павловна


Смотрите также




© 2012 - 2020 "Познавательный портал yznai-ka.ru!". Содержание, карта сайта.