Домой Регистрация
Приветствуем вас, Гость



Форма входа

Население


Вступайте в нашу группу Вконтакте! :)




ПОИСК


Опросник
Используете ли вы афоризмы и цитаты в своей речи?
Проголосовало 514 человек


Болезнь фабри что это такое


Болезнь Фабри

Впервые синдром Андерсона – Фабри независимо друг от друга описали два врача-дерматолога в 1898 году. Вильям Андерсон из Великобритании представил информацию о течении патологии у мужчины в возрасте 39 лет. У него наблюдались ангиокератомы, варикозное расширение вен, лимфатический отек, деформация пальцев рук и протеинурия. Джон Фабри из Германии описал картину заболевания у тринадцатилетнего мальчика. Он страдал от нодулярной (узелковой) пурпуры и альбуминурии.

Синдром Фабри относится к лизосомным болезням накопления – группе редких генетических недугов, которые обусловлены дисфункцией лизосом (внутриклеточных органоидов, отвечающих за расщепление веществ). Данная патология встречается во всех этнических группах, ее частота в:

Наиболее распространенная форма болезни Фабри – атипичная с легким течением и поражением одного органа.

Причина болезни Фабри – мутационные изменения в гене GLA, который отвечает за кодирование фермента α-галактозидазы А (альфа-G4-галактозидазы). Он расположен на длинном плече (q 22.1) половой хромосомы Х и состоит из 7 экзонов (участков), протяженность которых варьируется от 92 до 291 пар оснований.

За полипептидную структуру α-галактозидазы А отвечает кодирующий регион гена GLA, который содержит 1290 пар оснований. Мутационные изменения в них провоцируют нарушение кинетических свойств и стабильности фермента. Установлено около 599 видов мутаций в гене GLA, в большинстве случаев они являются уникальными для каждой семьи.

Болезнь Фабри является Х-сцепленной. Ранее считалось, что она наследуется по рецессивному типу. Современные исследования показали, что более правильным является отнесение ее к патологиям с Х-сцепленным доминантным принципом наследования, характеризующимся неполной пенетрантностью (проявляемостью) у женщин.

В хромосомном наборе женщин присутствуют две половых хромосомы Х, мужчин – Х и Y. В момент зачатия ребенок получает от матери Х-хромосому, а от отца – Х или Y, от этого зависит его половая принадлежность. Данная закономерность определяет особенности наследования и течения болезни Фабри.

Мальчик может получить Х-хромосому с дефектом гена GLA только от матери. При этом он является гемизиготным носителем, и у него развивается классический вариант болезни Фабри. Передать мутантный ген он способен лишь своим дочерям.

У девочки две Х-хромосомы. Если она получает дефектный ген от одного из родителей (матери или отца), то считается гетерозиготным носителем. Поскольку нормальный ген на второй Х-хромосоме частично компенсирует мутацию, патология проявляется относительно слабо. Для клинической картины характерны позднее начало, незначительная скорость нарастания симптомов и легкие изменения. Женщина может передать мутантный ген половине своих потомков.

Иногда у гетерозиготных женщин с мутацией гена GLA болезнь Фабри протекает очень тяжело. Причины этого не установлены. Предполагается, что происходит случайная инактивация (лайонизация) здоровой Х-хромосомы.

Наследственная природа патологии прослеживается в 95% случаев. У 5% пациентов недуг связан с новыми спорадическими (случайными) мутациями, возникшими на начальном этапе формирования эмбриона.

Альфа-галактозидаза А относится к гликозил-гидролазам – ферментам, которые присутствуют в клетках большинства живых организмов и являются компонентами биологического аппарата синтеза и разрушения гликозидных связей. Основная функция α-галактозидазы А – отщепление терминального остатка гликофосфолипидов.

Гликофосфолипиды – группа сложных веществ, которые образуются в результате соединения липидов (жиров) и углеводов. В частности они состоят из церамида (липидных молекул из сфингозина и жирной кислоты) и а-галактозила (остатков сахаров).

Гликофосфолипиды являются элементами клеточных мембран и участвуют в межклеточных взаимодействиях. Галактозилцерамид, относящийся к этой группе, входит в состав нервных клеток, в том числе головного мозга, а глюкозилцерамид присутствует в других типах тканей. Основная часть гликофосфолипидов синтезируется в печени и костном мозге.

При болезни Фабри дефект в гене GLA приводит к недостаточной выработке или полному отсутствию альфа-галактозидазы А, поэтому не происходит отщепления а-галактозила от церамида. Как следствие, в цитоплазме и лизосомах клеток накапливаются липидные молекулы. Они кумулируются в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, а также в эпителиальных клетках большей части органов.

Отложение нерасщепленных остатков гликофосфолипидов приводит к повреждению тканей и нарушению функций органов. При болезни Фабри поражаются:

Симптомы болезни Фабри начинают проявляться в раннем детстве, но из-за их неспецифичности диагноз, как правило, устанавливается после 10 лет. С возрастом тяжесть патологических признаков становится более выраженной.

Выделяют две формы патологии:

Пациенты с классической формой болезни Фабри имеют определенные внешние особенности:

Один из самых ранних признаков болезни Фабри – невропатическая боль. Она может появиться в возрасте 2 лет и постепенно прогрессировать. Полиневропатия сопровождается изнуряющей хронической акропарестезией в конечностях – чувством покалывания или ползанья мурашек в ступнях и ладонях.

Периодически возникают кризы Фабри – очень сильные болевые приступы, которые могут продолжаться несколько минут или дней. Провоцирующие факторы – стресс, перегрев, изменение погоды, нагрузка. Во время кризов наблюдается повышение температуры тела.

Основной дерматологический симптом – ангиокератомы (телеангиэктазии, ангиомы) – небольшие красновато-фиолетовые безболезненные плоские или выпуклые образования на коже. Они располагаются симметрично на губах, пальцах, бедрах, ягодицах, спине, половых органах, коленях. По мере взросления их число и размеры увеличиваются.

Другие признаки болезни Фабри:

К 30-40 годам у большинства пациентов развиваются сердечная и/или почечная недостаточность.

У женщин обычно наблюдаются кожные симптомы и помутнение роговицы глаз.

Глазные проявления болезни Фабри Кожные проявления болезни Фабри

Диагностика болезни Фабри осуществляется на основании клинической картины, а также результатов лабораторных и инструментальных исследований. При оценке симптомов патологии у мужчин во внимание принимается сочетание таких признаков, как:

Для лабораторных анализов могут использоваться образцы крови (в том числе сухие пятна), мочи, слезной жидкости, тканей. Основные исследования:

При обнаружении генетической мутации целесообразно проведение ДНК-диагностики у всех родственников пациента, которые могут иметь такую же Х-хромосому.

Выявление болезни Фабри у ребенка в период эмбрионального развития возможно путем определения активности альфа-галактозидазы в клетках, полученных из амниотической жидкости или ворсинок хориона (оболочки плода). Провести такую диагностику можно только инвазивными способами: путем амниоцентеза, хорионбиопсии или кардиоцентеза.

Инструментальные методы, применяемые во время обследования при подозрении на болезнь Фабри:

Болезнь Фабри дифференцируют от наследственной геморрагической телеангиэктазии (синдрома Рандю – Ослера – Вебера) и ревматизма.

Этиотропная терапия болезни Фабри основана на ферментозамещении. Пациентам вводится рекомбинантная альфа-галактозидаза А. В России используется два препарата:

Исследования показали, что применение данных средств при болезни Фабри способствует снижению интенсивности процесса накопления гликолипидов в эндотелии сосудов. Благодаря этому достигаются следующие эффекты:

«Фабразим» и «Реплагал» характеризуются сопоставимой эффективностью. Выбор средства осуществляет врач. Улучшение самочувствия происходит быстрее у тех пациентов, у которых терапия была начата при появлении первых симптомов.

Показания к назначению рекомбинантной альфа-галактозидазы А отличаются в разных странах. Как правило, препараты используются:

«Реплагал» выпускается в форме раствора, а «Фабразим» – в виде порошка (лиофилизата). Препараты вводятся внутривенно дважды в месяц:

Первые несколько инфузий осуществляются в отделении интенсивной терапии, затем допускается амбулаторное лечение. Как правило, длительная ферментозаместительная терапия хорошо переносится пациентами. Возможные побочные эффекты:

Помимо введения агалсидазы, при болезни Фабри используются средства, направленные на устранение патологических проявлений. Их перечень зависит от специфики клинической картины. Могут применяться:

При выраженной почечной недостаточности показана трансплантация почек.

Болезнь Фабри имеет относительно благоприятный прогноз при:

Женщины с данным заболеванием способны к деторождению. Однако исследования показывают, что проявления патологии могут спровоцировать ряд осложнений как в период вынашивания ребенка, так и сразу после родов.

Без адекватного лечения болезнь Фабри отрицательно отражается на качестве жизни пациентов: они страдают от болевого синдрома, проблем с сердцем и почками, а также от снижения трудоспособности. Патологические симптомы негативно влияют на психоэмоциональное состояние больных, у них развивается депрессия.

Основные причины смерти пациентов с болезнью Фабри:

Средняя продолжительность жизни: для мужчин – 50 лет, для женщин легкой формой заболевания – 50 лет.

Поскольку причиной болезни Фабри является генетическая наследственная мутация, направления ее профилактики не разработаны. Для предупреждения рождения ребенка с данной патологией используются два способа: медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика.

Пройти медико-генетическое консультирование, в ходе которого специалист оценивает семейный анамнез, можно на этапе планирования беременности. При наличии случаев заболевания он рекомендует осуществить ДНК-диагностику для выявления патологических изменений в гене GLA у будущих родителей. Затем врач рассчитывает базовый риск генетической мутации у ребенка.

Провести диагностику активности альфа-галактозидазы у плода можно в период эмбрионального развития. Анализ проводится на основании инвазивного забора амниотических клеток или биопсии хориона. При положительном результате теста будущие родители могут принять решение о продолжении или прерывании беременности.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри – наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения. Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы – церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.

Болезнь Фабри

Заболевание обусловлено мутацией гена GLA, который кодирует структуру фермента альфа-галактозидазы А, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов. Ген локализован на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяются 1290 парами оснований гена. В результате научных исследований выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые изменяют стабильность и активность галактозидазы. Самые распространенные причинные мутации – миссенс и нонсенс, на их долю приходится до 93% случаев болезни.

Механизм наследования патологии определен как рецессивный X-сцепленный, но продолжает изучаться. У гемизиготных мужчин присутствует единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины способны передать мутацию только дочерям, сыновья остаются здоровыми. Дочери, получившие измененные гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, должны оставаться клинически здоровыми – носителями. Вероятность передачи патологического аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В ходе клинических исследований установлено, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном болезнь проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. У части пациенток выявляются тяжелые проявления патологии, которые требуют неотложной медицинской помощи. Причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин остаются неизвестными. Возможно существование феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Патогенетическая основа болезни – дефицит альфа-галактозы А. В норме этот фермент расщепляет терминальные гликолипиды а-галактозила. При ферментной недостаточности в клеточных лизосомах накапливаются промежуточные продукты обмена – тригексозилцерамид и дигалактозилцерамид. Содержание церамид-тригекосзида значительно увеличивается в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в эпителиальных и перителиальных клетках многих органов. Молекулы дигалактозил-церамида концентрируются в почках, камерах сердца, ЦНС.

Таким образом, основой патогенеза является нарушение метаболизма мембранных гликосфинголипидов. Их депонирование усиливается при повышенном уровне циркулирующих липидов, поступающих в мембраны методом активного всасывания и диффузии. Основные симптомы заболевания обусловлены скоплением продуктов обмена сфинголипидов в малых и крупных сосудах, включают боль в руках и ногах, приступы лихорадки, пурпурные кожные высыпания. Патологические процессы развиваются постепенно, полиморфная клиническая картина зачастую наблюдается у подростков и детей, у взрослых в большей степени поражается один орган.

Поскольку патология является генетической, ее начало приходится еще на внутриутробный период. Из-за относительно медленного прогрессирования симптоматика проявляется гораздо позже – к 6-12 или даже к 30 годам. С учетом времени дебюта заболевания и характера поражения внутренних органов выделяют две формы болезни:

Наиболее частый начальный симптом, который выявляется у 70-80% больных с классическим вариантом патологии – акропарестезии (невропатические боли). Они локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней, отличаются высокой интенсивностью и продолжительностью, по характеру – жгучие, колющие, изнуряющие. Бывают хроническими и кризовыми. Хронические боли постоянные, но имеют среднюю интенсивность. Кризы Фабри длятся несколько часов или суток, представляют собой быстро нарастающие болевые приступы, сопровождающиеся гипертермией.

У значительной части больных наблюдается гипогидроз и ангидроз – снижение или полное отсутствие потоотделения. Пациенты плохо переносят жару, часто перегреваются (например, при кризовых болях). Ухудшается работоспособность, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд провоцируют усиление болей и перегрев тела. Характерный внешний признак болезни – ангиокератомы, мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, которые располагаются скоплениями на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии.

Сердечно-сосудистая симптоматика включает аритмии, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиомиопатию. Подростки страдают от приступов гипертензии. Взрослые пациенты испытывают болевые ощущения в области грудной клетки, головокружения, учащенное сердцебиение и одышку, падают в обмороки. Повреждение почек на начальной стадии протекает бессимптомно. При длительном течении болезни снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, обращение за врачебной помощью часто происходит уже при хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Неврологические симптомы более свойственны взрослым. Типичны головные боли, головокружения. Скопление продуктов метаболизма липидов в сосудах становится причиной нарушения кровообращения в головном мозге. Возникают транзиторные ишемические атаки и инсульты. Офтальмологические расстройства имеют специфические особенности. Наиболее распространенными являются вортексная кератопатия у детей и помутнение хрусталика (двусторонняя передняя и радиальная задняя катаракта) у лиц старшего возраста. Возможно образование конъюнктивальных аневризм, отек сетчатки глаза или папиллоэдема, оптический неврит с выпадением полей зрения, центральными скотомами. Изменения слуха представлены звоном в ушах и ухудшением восприятия звуков. В психоэмоциональной сфере больных преобладают депрессия и тревога.

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением. В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

При подозрении на болезнь Фабри обследование пациента проводится врачами нескольких специальностей: неврологом, кардиологом, дерматологом, генетиком. Диагноз устанавливают на основе типичных клинических проявлений, отягощенного семейного анамнеза, а также по данным лабораторной и инструментальной диагностики. Болезнь Фабри важно дифференцировать с коллагенозами, фибромиалгиями, болезнью Рейно. Специфические методы исследования включают:

Единственным эффективным методом борьбы с заболеванием является ферментозаместительная терапия. С начала 2000-х годов лечение проводится рекомбинантными препаратами α-галактозы A. Своевременная медикаментозная терапия позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для скорейшего улучшения самочувствия больных применяются симптоматические средства. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами, местными средствами с лидокаином.

При недостаточности функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для профилактики тромбозов и инсультов используются антиагреганты, при тахикардии – антиаритмические препараты. Методы лечения продолжают разрабатываться. В настоящее время потенциально успешным считается направление генной инженерии. Предполагается, что вскоре станет возможным внедрение в клетки человеческого организма структурно правильного гена, задающего производство альфа субъединицы галактозидазы A.

Своевременное начало терапии обеспечивает благоприятное течение болезни: симптомы купируются полностью либо остаются слабовыраженными, качество жизни пациентов повышается, женщины становятся способными зачать и выносить ребенка. Без лечения средняя продолжительность жизни мужчин составляет 40-60 лет, женщин – 40-70 лет. Профилактические меры заключаются в выявлении носительства мутации, медико-генетическом консультировании пар, в которых имеется партнер с подтвержденным диагнозом или отягощенным семейным анамнезом. При наступлении беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (Андерсона-Фабри) — это редкое генетически детерминированное заболевание, которое характеризуется снижением фермента альфа-галактозидазы А, который отвечает за разрушение сфинголипида глоботриаозилцерамида, накопление которого в организме приводит к изменению функционирования клеток, прогрессирующему повреждению организма, что сопровождается разнообразными клиническими симптомами. Входит в группу лизосомальных болезней накопления, сфинголипидозов. Далее, рассмотрим что это за заболевание, причины и симптомы, какие меры диагностики назначают для выявления, а также что делать дальше пациентам, если поставлен этот диагноз.

Болезнь Фабри: что это такое?

Болезнь Фабри – это наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения.

Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

Общая информация

Впервые синдром Андерсона – Фабри независимо друг от друга описали два врача-дерматолога в 1898 году. Вильям Андерсон из Великобритании представил информацию о течении патологии у мужчины в возрасте 39 лет. У него наблюдались ангиокератомы, варикозное расширение вен, лимфатический отек, деформация пальцев рук и протеинурия. Джон Фабри из Германии описал картину заболевания у тринадцатилетнего мальчика. Он страдал от нодулярной (узелковой) пурпуры и альбуминурии.

Синдром Фабри относится к лизосомным болезням накопления – группе редких генетических недугов, которые обусловлены дисфункцией лизосом (внутриклеточных органоидов, отвечающих за расщепление веществ). Данная патология встречается во всех этнических группах, ее частота в:

Наиболее распространенная форма болезни Фабри – атипичная с легким течением и поражением одного органа.

Причины развития

В основе заболевания лежит генетический дефект половой Х-хромосомы. В одном из участков этой хромосомы закодирована информация о ферменте α-галактозидазе А. Если возникает мутация, то это приводит к снижению количества этого фермента или уменьшению его активности.

Дефект имеет рецессивный характер наследования. Что это означает? Поскольку у мужского пола только одна Х-хромосома (а вторая – У), то у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания. Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (то есть в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми.

У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, то у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выражены, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни. Если же у женщины совпадут обе мутантные Х-хромосомы, одна от отца, другая – от матери (вероятность чего практически равна нулю, учитывая распространенность заболевания), тогда также развивается классическая картина болезни Фабри. Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%).

Кто наследуется болезнь?

Многие люди задаются вопросом о том, как проявляется болезнь Фабри, что это такое? Согласно проведенным исследованиям, медики пришли к таким выводам:

Формы

Выделяют две основные формы болезни Фабри:

Классическая характеризуется ранней манифестацией заболевания (в первом десятилетии жизни), наличием характерных симптомов и осложнений.

При атипичной форме происходит изолированное поражение головного мозга (ранние инсульты), сердца и почек, она манифестирует в более позднем возрасте и представляет большие трудности для диагностики.

Некоторые англоязычные авторы выделяют ещё женскую форму заболевания. Она имеет более лёгкие проявления, начало в среднем на 5-10 лет позднее классической «мужской» формы.

Симптомы болезни Фабри

Основные диагностические критерии и симптомы на которые нужно обратить внимание:

Первые признаки заболевания, проявляющиеся постоянными нейропатическими болями, резкие эпизоды акропарестезий, непереносимость высоких и низких температур и чувство вялости проявляются еще в раннем школьном возрасте.

Больные мужчины характеризуются специфической внешностью: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, прогнатия, пухлые губы и запавшая переносица.

Периферическая нервная система:

Офтальмологические нарушения при болезни Фабри:

Симптомы со стороны сердца:

Рекомендуем посмотреть видео на тему: Что такое Болезнь Фабри, семейные случаи пациентов

Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением.

В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических проявлениях, выявлении активности a-галактозидазы А в плазме, лейкоцитах, слезной жидкости, культивируемых фибробластах, биоптатах тканей, а также повышении уровня сфингогликолипидов (в частности тригексозилцерамида) в моче, плазме, культивируемых фибробластах. Дифференциальный диагноз проводят с наследственной геморрагической телеангаэктазией, при которой наблюдаются телеангиэктазии в различных частях тела, кровотечения, но отсутствуют характерные для болезни Фабри приступы болей, поражение почек и сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. Дифференциальный диагноз с ревматизмом основан на характерных для болезни Фабри кожных изменениях и различиях биохимических показателей.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь Фабри?

Для полного обследования проводят:

Лечение

Если выявили болезнь Фабри, что делать дальше пациенту? С 2001 года в лечении заболевания успешно используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А. Это такие лекарственные средства, как Реплагал и Фабразим. Реплагал применяется внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, а Фабразим – по 1,0 мг/кг два раза в месяц. Оба препараты сопоставимы между собой по эффективности.

На фоне применения этих препаратов удается добиться снижения выраженности болевого синдрома, регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, стабилизировать функцию почек и предотвратить развитие хронической почечной и сердечной недостаточности.

Перспективы в лечении стоят за генной инженерией. Потенциально успешным, возможно, станет внедрение нормального гена (искусственно созданного), кодирующего α-галактозидазу А, в клетки организма человека, в частности, в костный мозг.

Применяют различные лекарственные препараты в плановом порядке для предотвращения кардиоэмболических событий, ишемических инсультов. Для этого назначают антитромбоцитарные средства:

Расстройства психики могут быть скорректированы назначением:

Оперативное вмешательство показано на поздних стадиях заболевания, когда необходима трансплантация почек или печени. Однако, следует иметь в виду, что трансплантация органов не может замедлить развитие БФ в других системах.

Прогноз

Болезнь Фабри имеет относительно благоприятный прогноз при:

Женщины с данным заболеванием способны к деторождению. Однако исследования показывают, что проявления патологии могут спровоцировать ряд осложнений как в период вынашивания ребенка, так и сразу после родов.

Без адекватного лечения болезнь Фабри отрицательно отражается на качестве жизни пациентов: они страдают от болевого синдрома, проблем с сердцем и почками, а также от снижения трудоспособности. Патологические симптомы негативно влияют на психоэмоциональное состояние больных, у них развивается депрессия.

Основные причины смерти пациентов с болезнью Фабри:

Средняя продолжительность жизни: для мужчин – 50 лет, для женщин легкой формой заболевания – 50 лет.

Профилактика

Что делать для предупреждения развития болезни Фабри в семье? Профилактические меры больше направлены на предотвращение осложнений, они включают в себя:

Болезнь Фабри: причины, симптомы, лечение

Болезнь Фабри (церамидтригексозидоз, болезнь Андерсона, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз) – это наследственное заболевание обмена веществ, связанное с накоплением гликосфинголипидов (вид жиров) в некоторых клетках организма человека. Чаще всего болезнь проявляет себя нарушением зрения, специфическими кожными изменениями в виде ангиокератом, почечной недостаточностью, проблемами с сердцем, поражением нервной системы. Заболевание носит прогрессирующий характер и сокращает продолжительность жизни. Однако, на сегодняшний день, достигнуты значительные успехи в лечении заболевания с помощью заместительной терапии. Из этой статьи Вы сможете узнать о причинах, признаках и методах лечения болезни Фабри.

Болезнь Фабри известна с 1898 года, когда была впервые описана врачами Фабри и Андерсоном, имя которых и носит. Это очень редкое заболевание, распространенность его составляет от 1 : 117 000 до 1 : 476 000 населения.

Заболевание относится к лизосомным болезням накопления. При болезни Фабри возникает дефицит или снижение активности фермента лизосом  α-галактозидазы А. Из-за этого не полностью расщепляются гликосфинголипиды. Промежуточные продукты обмена жиров (глоботриаозилцерамид и галабиозилцерамид) откладываются в различных органах и тканях, вызывая нарушение их функции. Прежде всего, накопление происходит в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, клетках почек, сердечной мышцы, центральной нервной системе, клетках роговицы.

Содержание

Причины

В основе заболевания лежит генетический дефект половой Х-хромосомы. В одном из участков этой хромосомы закодирована информация о ферменте α-галактозидазе А. Если возникает мутация, то это приводит к снижению количества этого фермента или уменьшению его активности.

Дефект имеет рецессивный характер наследования. Что это означает? Поскольку у мужского пола только одна Х-хромосома (а вторая – У), то у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания. Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (то есть в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми.

У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, то у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выражены, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни. Если же у женщины совпадут обе мутантные Х-хромосомы, одна от отца, другая – от матери (вероятность чего практически равна нулю, учитывая распространенность заболевания), тогда также развивается классическая картина болезни Фабри. Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%).

Симптомы

Одним из проявлений болезни Фабри может быть ишемический или геморрагический инсульт.

Известно две формы заболевания:

Хотя болезнь и передается по наследству, но ее проявления даже у членов одной семьи бывают различными. То есть совсем не обязательно, чтобы у одного больного одновременно наблюдались все симптомы заболевания. В большинстве случаев, при классической форме болезни Фабри симптомы со стороны различных органов и систем появляются постепенно, по мере прогрессирования заболевания.

При классической форме заболевание впервые дает о себе знать в детском  возрасте (обычно до 10 лет).

Какие же клинические признаки поражения органов и систем при болезни Фабри? Это могут быть:

Заболевание протекает таким образом, что к 30-40 годам у больных имеется целый «букет» из различных симптомов. Обычно к этому возрасту при классической форме болезни больной страдает от выраженной почечной недостаточности и имеет ряд сосудистых проблем со стороны центральной нервной системы или сердца.

Следует помнить, что существуют атипичные варианты течения заболевания, при которых наблюдается поражение одного органа или системы. При этом болезнь проявляет себя уже в зрелом возрасте, например, внезапным инсультом в 40 лет или сердечной недостаточностью неясного генеза.

Диагностика

Кроме разнообразных клинических проявлений для подтверждения диагноза болезни Фабри, необходимо определение активности лизосомального фермента α-галактозидазы А в культуре клеток кожных фибробластов, лейкоцитах, сыворотке крови, плазме, любом биоптате (кожи, почек и др).

Молекулярно-генетические методы диагностики позволяют обнаружить мутацию в определенном участке Х-хромосомы. Такие методы позволяют проводить пренатальную (дородовую) диагностику для исключения заболевания у плода в семьях, где наблюдалась мутация.

Лечение

С 2001 года в лечении заболевания успешно используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А. Это такие лекарственные средства, как Реплагал и Фабразим. Реплагал применяется внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, а Фабразим – по 1,0 мг/кг два раза в месяц. Оба препараты сопоставимы между собой по эффективности. На фоне применения этих препаратов удается добиться снижения выраженности болевого синдрома, регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, стабилизировать функцию почек и предотвратить развитие хронической почечной и сердечной недостаточности.

Перспективы в лечении стоят за генной инженерией. Потенциально успешным, возможно, станет внедрение нормального гена (искусственно созданного), кодирующего α-галактозидазу А, в клетки организма человека, в частности, в костный мозг.

Наряду с заместительной терапией проводится симптоматическое лечение. Для уменьшения мучительных болей и парестезий используют антиконвульсанты (Карбамазепин, Габапентин, Прегабалин, Дифенин). Рекомендуется воздерживаться от физических нагрузок, избегать стрессов и изменений температуры. Также с обезболивающей целью используют пластыри и мази с лидокаином на зону локализации болевых ощущений.

Проблемы с почками и повышенное артериальное давление почечного генеза нивелируют путем применения ингибиторов АПФ (Рамиприл, Лизиноприл, Престариум, Энап) и блокаторов рецепторов  ангиотензина II (Ирбесартан, Валсартан, Лосартан). В случаях, когда почечная недостаточность достигает терминальной стадии, показан гемодиализ или пересадка почки.

Учитывая склонность к тромбообразованию, таким больным назначают постоянно принимать Аспирин, Кардиомагнил или Клопидогрель, чтобы предотвратить осложнения в виде тромбозов и тромбоэмболий. Эти меры одновременно служат профилактикой развития инсультов.

При нарушениях сердечного ритма используют антиаритмические препараты.

Косметические дефекты (ангиокератомы) могут быть удалены с помощью лазерной терапии.

Таким образом, болезнь Фабри – это редкое наследственное заболевание с поражением многих органов. Чаще всего оно проявляет себя уже в детском возрасте, но возможны и более поздние формы (особенно у женщин). Если болезнь не лечить, она становится причиной выраженной почечной или сердечной недостаточности, инсульта, тромбоэмболии, от которых больной может погибнуть. Применение заместительной терапии позволяет предотвратить грозные осложнений и увеличить продолжительность и качество жизни таких больных.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри или болезнь Андерсона-Фабри – наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное значительным снижением активности или отсутствием фермента α-галактозидазы А. Дефицит фермента приводит к накоплению глоботриаозилцерамида и родственных гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов.

Впервые болезнь Фабри была описана немцем Йоханнесом Фабри и англичанином Уильямом Андерсоном независимо друг от друга.  

В 1898 году Фабри описал 13-летнего мальчика с нодулярной пурпурой и последовавшей за ней альбуминурией. Он классифицировал данные симптомы как вариант диффузной ангиокератомы. В этом же году Андерсон описал 39-летнего мужчину с ангиокератомой, протеинурией, деформациями пальцев рук, варикозным расширением вен и лимфоотеком . Андерсон предположил наличие мультисистемного заболевания. Более распространенное название болезни – болезнь Фабри, другой вариант названия – болезнь Андерсона-Фабри.

Эпидемиология

Болезнь Фабри относится к редким заболеваниям. Распространенность болезни в различных странах мира варьирует в широких пределах (от 1 на 117000 до 1 на 476000 населения). Частота новых случаев болезни Фабри, оцененная на выборках новорожденных мальчиков, по снижению активности α-галактозидазы А составила на Тайване 1 на 2400, в Италии 1 на 3100.

В России на сегодняшний день зарегистрировано 20 случаев этого заболевания.

Этиология

Причиной возникновения болезни Фабри являются мутации гена GLA, контролирующего структуру α-галактозидазы А.

Альфа-галактозидаза — фермент, образующийся в недостаточном количестве при синдроме Фабри.

Болезнь Фабри наследуется по рецессивному X-сцепленному типу. Гемизиготные мужчины имеют единственную мутантную Х-хромосому, что определяет классический фенотип болезни. Они передают мутантную хромосому только своим дочерям, но не сыновьям. Таким образом дочери больных болезнью Фабри отцов имеют одну нормальную и одну мутантную хромосому, т.е. являются гетерозиготами. Оставаясь, как правило, клинически здоровыми, они могут передать мутантную хромосому и, следовательно, патологический аллель половине своим потомкам. Течение болезни у них, как правило, умеренно-выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями. Вместе с тем было показано, что у части гетерозиготных женщин с мутацией гена α-галактозидазы А развиваются тяжелые проявления болезни Фабри, требующие медицинской помощи и вмешательства. Механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются жизнеугрожающие симптомы, неизвестен. У большинства из них имеется почти нормальный уровень циркулирующего фермента за счет  того, что случайный процесс инактивации Х-хромосомы (лайонизация) приводит к образованию как дефицитных, так и нормальных клеток. Таким образом, гетерозиготных женщин не следует называть носителями, поскольку носительство подразумевает отсутствие клинических проявлений болезни Фабри.

Все дочери мужчины с болезнью Фабри и здоровой женщины будут носительницами, а один из сыновей имеет шанс быть здоровым. Источник: http://icahn.mssm.edu/research/programs/international-center-for-fabry-disease/fabry-disease

Гликосфинголипиды, такие как глоботриаозилцерамид и галабиозилцерамид, имеют терминальный остаток α-галактозила, который отщепляется ферментом α-галактозидазой А. Таким образом, недостаточность или отсутствие фермента приводит к накоплению различных гликосфинголипидов с терминальным α-галактозил остатком.

Патогенез

Первичным патогенетическим звеном болезни Фабри является дефицит α-галактозидазы А, которая в норме отщепляет терминальный остаток α-галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению в лизосомах церамидтригексозида (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, эпителиальные и перителиальные клетки большинства органов) и дигалактозилцерамида (почки, камеры сердца, центральная нервная система).

Считают, что во многих органах, таких как сосудистый эндотелий, мышцы и почки, депонирование гликосфинголипидов вызывается повышенным уровнем циркулирующих липидов, которые накапливаются путем активного всасывания и диффузии. В нервной системе также происходит накопление глоботриаозилцерамида через проницаемый гематоэнцефалический барьер.

Классификация

Выделяют две формы болезни – классическую и атипичную (позднее начало, изолированное поражение головного мозга, сердца или почек).

В англоязычной литературе также выделяется «женский» вариант развития болезни.

Первые симптомы болезни обычно появляются в подростковом возрасте. В большинстве случаев у мужчин заболевание протекает более тяжело. Обычно у женщин первые симптомы заболевания появляются на 5-10 лет позднее, чем у мужчин (Mehta & Ginsberg, 2005). Пациенты с БФ имеют высокий риск смертельного исхода от почечных, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений (Colombi et al., 1967; MacDermot et al., 2001a; MacDermot et al., 2001b).

Проявления

Клинические проявления болезни Фабри в разных возрастных группах у мужчин и женщин (результаты анализа базы данных FOS). Мужчины – голубые столбцы, женщины – темно-синие. Опубликовано с разрешения Mehta et al. (2004)

Периферическая нервная система:

Точный механизм нейропатической боли при БФ все еще неизвестен. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений нервных волокон в результате накопления Gb3 в аксонах нервов, задних корешках спинномозговых ганглиев и vasa nervorum. Усиление болевого синдрома при снижении температуры при этом вызвано сужением просвета сосудов и нарушениями микроциркуляции, что приводит к нарушению трофики нервных волокон. Считается, что в поврежденных нервных волокнах происходит увеличение числа кальциевых каналов, что приводит образованию патологических симпатических афферентных связей и растормаживанию путей ноцицептивной чувствительности как центральной, так и периферической нервной системы.

Гипогидроз / гипергидроз

Эти изменения связаны с накоплением Gb3 в потовых железах и в стенках кровоснабжающих их сосудов. Под действием нарушения потоотделения и нейропатических болей, у детей и подростков снижается переносимость физических нагрузок. В жаркую погоду больные особенно часто предъявляют жалобы на головокружение, головную боль, тошноту, диспноэ, возможна утрата сознания. Снижение потоотделения часто сочетается со снижением слезоотделения и саливации.

Центральная нервная система

У пациентов с БФ высокий риск развития ишемических инсультов (встречаются в 27% случаев, часто в молодом возрасте). Основными симптомами цереброваскулярного поражения являются гемипарезы, дизартрия, нистагм, двоение в глазах и нарушения концентрации внимания. Исследования головного мозга пациентов с БФ показали, что природа этих нарушений – патология сосудов (извитость и расширение). Преходящие нарушения мозгового кровообращения могут возникать в любых сосудистых бассейнах головного мозга с преимущественной локализацией в задних отделах, что объясняется их повышенной перфузией. Инсульты могут развиваться у пациентов с не неврологической манифестацией болезни или обусловливаться накоплением Gb3 в церебральных сосудах, изменениями локального кровотока или, возможно, нарушениями функцией сосудов. Также возможен односторонний или двусторонний шум в ушах,  головокружения и головные боли, а также интеллектуальный дефицит, нарушения поведения и снижение слуха.

Почечная патология

Ранний симптомом поражения почек, микроальбуминурия – экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг/24 часа (20-200 мкг/мин за ночь) или соотношение альбумин/креатинин от 2,5 до 25 мг/ммоль (альбумин 20-200 мг/л). В развернутой стадии БФ с поражением почек наблюдается макроальбуминурия (протеинурия) – уровень экскреции альбумина выше 300 мг/24 часа (выше 200 мг/мин за ночь) или соотношение альбумин/ креатинин выше 25 мг/ммоль (альбумин выше 200 мг/л).

Возможно обнаружение в моче Gb3, но при «неклассическом» варианте БФ у мужчин или классическом у женщин он может отсутствовать.

Необходим дифференциальный диагноз с гомоцистинурией, которая тоже приводит к развитию сосудистых нарушений. Для гомоцистинурии существует специфическое лечение (витамин В6, фолиевая кислота и бетаин).

Недавние исследования показали, что у пациентов с БФ могут возникать кисты в почках, располагающиеся вокруг почечных лоханок.

Сердечные нарушения

Частым симптомом при БФ является поражение сердца в результате структурных и функциональных изменений в миокарде, проводящей системе и клапанах сердца. Отложение Gb3 обнаруживают во всех структурах сердца: миокард, эндокард, эндотелий, проводящая система сердца. Отложения Gb3 выявляют и в кровеносных сосудах легких. Дебют заболевания может проявляться различными сердечными симптомами: стенокардией, диспноэ, болевым синдромом в области сердца, учащенным сердцебиением и синкопальными состояниями.

Клиническая симптоматика со стороны сердца преимущественно обусловлена развитием прогрессирующей гипертрофической кардиомиопатии. Прогрессирующая концентрическая гипертрофия левого желудочка (утолщение стенок сердца без значительной дилатации полости левого желудочка) является наиболее частым нарушением при БФ Практически у всех мужчин с классической формой БФ гипертрофическая кардиомиопатия развиваетсяк 30, а у больных женщин – к 40 годам. Выраженность кардиомиопатии при БФ зависит от возраста и остаточной активности a-галактозидазы А.

МРТ сердца пациента с болезнью Фабри (систола). Полость левого желудочка не визуализируется вследствие концентрической гипертрофии миокарда.

Препарат сердца при БФ. Рестриктивная кардиомиопатия.

Повышенное артериальное давление не играет ключевой роли в развитии заболевания.

Многие авторы считают, что БФ, манифестирующая изолированной гипертрофической кардиомиоптией, часто пропускается. Механизмы, отвечающие за увеличение левого желудочка при БФ остаются до конца не выясненными, поскольку Gb3 составляет только малую часть (примерно 1%) от общей массы левого желудочка.

Кожные изменения

Ангиокератомы (диффузная ангиокератома туловища) — небольшого размера поверхностные ангиомы, возвышающиеся над поверхностью кожи, темно-красного цвета. Ангиокератомы обычно появляются в подростковом возрасте, по данным FOS они встречаются у 50% мужчин и 41% женщин младше 18 лет. Располагаются на поверхности тела группами и занимают большую поверхность тела. В некоторых случаях встречаются единичные ангиокератомы, которые можно увидеть только при тщательном клиническом осмотре больного. Ангиокератомы могут встречаться в любой части тела с преимущественной локализацией на бедрах, ягодицах, в паховых областях, нижней части живота и половых органах, могут наблюдаться на слизистых, таких как конъюнктива, ротовая полость, верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный и мочеполовой тракты.

Ангиокератомы при болезни Фабри. (а) типичная ангиокератома в области бедер и ягодиц; (б) ангиокератома в области пупка; (в) ангикератома губ; (г) ангиокератома на ладонях

Офтальмологические нарушения

Cornea verticillata

Cornea verticillata

Cornea verticillata

Задняя субкапсулярная катаракта (спицеообразная катаракта, катаракта Фабри)

Извитые сосуды конъюнктивы

Нарушения слуха

У большинства пациентов с БФ наблюдается прогрессирующее снижение слуха. Чаще развивается нейросенсорная тугоухость, в некоторых случаях в сочетании с кондуктивной. Как правило, наблюдается постепенное снижение слуха, но иногда отмечается острая потеря слуха. Приблизительно у 85% мужчин к 50 годам и у 75% женщин к 60 годам наблюдается тяжелая тугоухость, что требует ношение слухового аппарата. Шум в ушах при БФ отмечается намного чаще, чем в популяции.

Желудочно-кишечные расстройства

Желудочно-кишечные расстройства встречаются в 50-70% случаях. Общие гастроинтестинальные симптомы:

Патогенез желудочно-кишечных симптомов остается до конца не выясненным, одним из механизмов считается накопление Gb3 в нейронах подслизистых и мышечных нервных сплетений, приводящее к тонкокишечной нейропатии.

Дыхательные нарушения

Обструкция верхних дыхательных путей является поздним осложнением БФ и может быть очень тяжелой. В двух исследованиях, изучающих функции дыхательных путей у пациентов с диспноэ, было показано, что у больных снижается объем форсированного выдоха в 1, и чаще отмечаются инфекции дыхательных путей. Обструкция дыхательных путей более ярко выражена у пожилых пациентов с БФ.

Другие проявления болезни Фабри

У многих гемизиготных мужчин выявлена задержка полового развития и скудное оволосение на лице и теле. В некоторых семьях болезнь симулирует симптомы акромегалии (разрастание мягких тканей, выступающая нижняя челюсть и лобные бугры, запавшая переносица). Большинство пациентов с БФ имеют мышечно-скелетные аномалии. У пациентов с БФ часто встречается анемия, которая является дополнительным фактором, осложняющим состояние пациентов с поражением почек, инсультами, сердечной недостаточностью. Гипотиреоз, остеопения также описаны у больных с БФ.

Искажения черт лица, характерные для больного синдромом Фабри. Пациент был подвержен фермент-заместительной терапии на протяжении десяти лет, у него ярко выраженные надбровные дуги, густые брови, мешки под глазами, неполный блефароптоз (опущение века), прогения. Лицевые аномалии разрешаются по ходу лечения ферментативной заместительной терапией.

Лечение болезни Фабри

В настоящее время применяют два подхода к лечению этого заболевания – симптоматическое лечение и ферментную заместительную терапию (α-галактозидаза А).

Симптоматическое лечение

Лечение болевого синдрома

Самым ранним, мучительным и снижающим качество жизни симптомом при БФ являются боли. По рекомендации ВОЗ для лечения хронической невропатической боли применяют мембраностабилизаторы, такие как габапентин, карбамазепин или фенитоин. Также могут применяться антидепрессанты, например амитриптилин. При необходимости, во время температурных кризов, к лечению присоединяют нестероидные противовоспалительные средства или опиаты – инфузии морфина в низких дозах.

К болевому синдрому у детей при БФ и другим симптомам, как правило, не относятся серьезно. Необходимо разъяснять учителям необходимость снижения физической активности для пациентов с БФ, поскольку физическая активность является провоцирующим фактором развития болевых кризов. Взрослые с БФ должны получить рекомендации по выбору их профессиональной деятельности.

Почечная патология при БФ

Антигипертензивные средства и препараты, защищающие почечную паренхиму, должны назначаться  после появления признаков поражения почек. При прогрессирующей почечной недостаточности требуется гемодиализ и в некоторых случаях трансплантация почки. Не рекомендуется в качестве доноров почки привлекать родственников пациентов с БФ или женщин, гетерозиготных носительниц.

Сердечно-сосудистые нарушения

У пациентов с выраженной брадикардией необходимо установить водитель ритма. Больным с тахикардией, как с установленным водителем ритма так и без такового, должны быть назначены антиаритмические препараты. В случае если у пациентов с БФ наблюдается аритмия, резистентная к терапии, назначают антикоагуляционную терапию. Некоторые авторы рекомендуют назначение антиагрегантных препаратов, например низких доз аспирина.

Ангиокератомы

Если пациент решил удалить ангиокератомы с косметической или какой-либо другой целью (например, постоянная кровоточивость) рекомендуют проведение лазеротерапии. Хирургическое удаление ангиокератом в связи с их диффузным распространением и неизбежным образованием рубцов в месте их удаления применяют реже.

Желудочно-кишечные расстройства

Соблюдение определенного режима питания: дробное питание небольшими порциями. У ряда пациентов хороший эффект наблюдался при подключении к терапии панкреатических ферментов.

Фермент-заместительная терапия

Первый успешный опыт ФЗТ был получен в 1970х годах. Для лечения использовали α-галактозидазу А, выделенную из человеческой плаценты. В то время не было возможностей проведения адекватного широкомасштабного клинического испытания, поскольку количество очищенного фермента было очень небольшим. Первыми в клиническом испытании приняли участие два брата с БФ, у которых не было отмечено побочных реакций на препарат, и которые хорошо переносили инфузии.

Применение методов генной инженерии позволило достичь значительного прогресса в получении больших количеств α-галактозидазы А – фермент стали получать с применением клеточных линий человека (agalsidase alfa) и клеток яичника китайского хомяка (agalsidase betta), именно это сделало возможным лечение многих пациентов. При рандоминизированном двойном слепом клиническом испытании в одном из центров 26 пациентов с БФ получали плацебо или агалзидазу альфа (в дозе 0,2мг/кг внутривенно, длительность инфузии 20-40 мин, каждые 2 недели) в течение 6 месяцев. При применении препарата отмечалось статистически достоверное снижение интенсивности болей и улучшение качества жизни пациентов по сравнению с группой пациентов, получающих плацебо

Побочные эффекты.

Переносимость длительной ФЗТ хорошая. Основными нежелательными эффектами могут быть реакции на введение препарата (озноб, лихорадка, тошнота, тахикардия, зуд, миалгия, боли в конечностях, головная боль, боль в груди), в основном легкие или умеренно выраженные. В случае анафилактической реакции должна осуществляться неотложная медицинская помощь, инфузии ФЗТ должны быть приостановлены, срочно должен быть взят анализ на IgE.

Когда начинать заместительную терапию?

Оптимальные сроки назначения заместительной терапии не определены, а рекомендации по назначению пациентов с болезнью Фабри отличаются в разных странах. Мужчинам с болезнью Фабри заместительная терапия показана сразу после установления диагноза. У мальчиков с бессимптомной болезнью Фабри лечение может быть начато в возрасте 10-13 лет, в то время как при наличии симптомов откладывать заместительную терапию не следует. У женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, в том числе хроническая невропатическая боль в кистях и стопах, резистентная к стандартной терапии, персистирующая протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации

Болезнь Фабри. О диагностике и лечении редкого заболевания.

Сергей Валентинович Моисеев – профессор Кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Известно, что диагноз болезнь Фабри ставится достаточно поздно? По крайней мере, в большинстве случаев. Почему так происходит?

К сожалению, большинство врачей плохо знают редкие заболевания, к каким относится болезнь Фабри и некоторые другие болезни, с которыми мы вообще иногда сталкиваемся типа мукополисахаридозов, порфирий и т.д. Это все, конечно, в основном низкая информированность о болезни как таковой. Врач знает название болезни, знает фамилию автора, который описал, в данном случае Фабри Андерсон, но не имеет в общем практически никакого представления о ее проявлениях. И при всем желании не может ее заподозрить, даже когда он видит пациента с типичными проявлениями.

Какие есть клинические признаки болезни Фабри? На что надо обращать внимание врачам?

Болезнь Фабри — это наследственное заболевание, поэтому первые его проявления обычно появляются в детском возрасте. Заболевание передается сцепленным с Х- хромосомой. Соответственно у женщин, у которых две Х – хромосомы, только 1 является измененной, соответственно у женщин болезнь проявляется намного легче, чем у мужчин. Иногда какие-то проявления отсутствуют даже до пожилого возраста. У нас есть 90-летняя пациентка, у нее вообще каких-то проявлений типичных болезни Фабри нет. У мальчиков проявляется раньше и протекает в целом тяжелее и быстрее приводит к каким-то неблагоприятным последствиям. Тем не менее врачи должны четко понимать, что болезнь Фабри — это не обязательно ребенок. Это часто взрослый человек 20-30-40 лет, если это мужчина. Или даже старше, если это женщина.

Первое проявление у мужчин появляется в детстве. В основном это типичная сыпь, которая называется ангиокератомы. Это яркие такие пятна, мелкие размером 2-3-4 мм, которые в типичном случае располагаются на коже, передней брюшной стенки, в том числе вокруг пупка, на спине; в области поясницы; в паховой области, на ягодицах, на бедрах.

Второй типичный признак — это акропарестезии. Это боли в кистях и стопах, которые появляются часто в жаркую погоду, при физической нагрузке, при повышении температуры тела у человека. Они очень резкие, при этом иногда ребенок кричит, плачет. Пациенты эти ощущения сравнивают с теми, которые возникают, если дотронуться до раскаленной плиты. Такие ощущения возникают приступами, например, в жаркую погоду длятся от 15-20 минут до нескольких часов, иногда нескольких дней. Потом этот приступ проходит. В других случаях эти боли не так резко выражены, но зато они более постоянные, сохраняются часто неделями-месяцами. С возрастом, после 20-30 лет у многих людей боли уменьшаются или полностью проходят.

Типичная жалоба — это снижение или отсутствие потоотделения. Важно понимать, что пациенты обычно не предъявляют таких жалоб. Это врач должен задать специальный вопрос, это очень типично для болезни Фабри. Кстати, с этим связано, что акропарестезии возникают чаще в жаркую погоду, потому что человек в связи с низким потоотделением плохо переносит жару. И соответственно зимой эти пациенты часто чувствуют себя лучше, чем летом, когда жарко, что способствует возникновению приступа. Но не у всех. У некоторых эти боли постоянные, при этом не так резко выражены.

Нередко могут быть желудочно-кишечные нарушения: понос, запор, боли в животе. Конечно на основании этих симптомов трудно заподозрить болезнь Фабри или какое-то другое заболевание. Симптомы не специфичные и могут быть связаны с самыми разнообразными причинами. В первую очередь обращать внимание надо на сыпь и боли в кистях и стопах.

Позднее у человека появляется изменения уже внутренних органов. При болезни Фабри это системное заболевание, т.е поражает разные органы и ткани. Но наиболее часто страдают почки, сердце и головной мозг. Соответственно такие пациенты могут обращаться к специалистам разных специальностей: кардиологу, неврологу, нефрологу, дерматологу и т.д.

Признаки могут быть связаны с разными причинами, но наличие этих симптомов должно заставлять обсуждать диагноз болезни Фабри. Эта типичная сыпь, которую врач не может чем-то объяснить, и вот эти боли, которые появляются в детском возрасте, хотя они могут появиться и позднее. У нас были пациенты, у которых акропарестезии появлялись после 20-30 лет. Болезнь вообще неоднородная, и проявления могут отличаться. Трудно сказать, у кого и как она будет проявляться, с какой скоростью прогрессировать. Типичные проявления в принципе тоже могут отсутствовать, тогда, как правило, диагноз устанавливается путем скрининга, проведения специальных тестов среди определенных групп людей, у которых выше вероятность наличия этой болезни.

О каких группах идет речь?

Это несколько групп людей. В последние годы в разных странах и в России проводится скрининг на предмет этой болезни. В первую очередь во многих странах проводился скрининг в диализных отделениях у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Если скрининг проводится достаточно широко, когда в него включаются сотни или тысячи больных, то позволяет выявить определенное количество пациентов, страдающих это болезнью. Конечно, помочь им уже сложно, потому что, если человек получает лечение гемодиализом, восстановить функцию почек у него невозможно. Но зато это позволяет выявить болезнь у его близких родственников и назначить им раннее лечение.

Второе показание — это инсульт, который развивается в молодом возрасте, в 20-30- лет. Считают, что если до 50-55 лет у человека развился инсульт, особенно если не понятно с чем он связан, то это очевидная причина обсуждать болезнь Фабри. Если говорить о диализных больных, если у человека имеются изменениях в моче, и предполагается болезнь почек, и врач не понимает, с чем эти изменения могут быть связаны — одной из возможных причин является болезнь Фабри.

У третьей группы людей — гипертрофия миокарда. Это утолщение стенки сердца неясного происхождения, это так называемая гипертрофическая кардиомиопатия, установлено, что у каждого 100 такого пациента, если проводить специальные исследования удается установить диагноз болезни Фабри. Естественно это не означает, что надо проводить скрининг у всех людей с гипертрофией миокарда. Если человек много лет страдает артериальной гипертонией и у него есть изменения в сердце, то в этом случае никаких оснований для скрининга нет. Здесь понятна причина утолщения миокарда. Скрининг проводится только в том случае, если диагноз, причина утолщения непонятна.

Если встречается несколько или совокупность этих симптомов. Где и как можно установить диагноз?

Установить диагноз болезни Фабри несложно, если его заподозрить. Если этот диагноз предполагается, то определяют активность фермента, который снижен, активность которого либо снижена, либо вообще отсутствует при этой болезни. Этот фермент называется альфагалактозидаза. И второе исследование – это определение мутации гена, который отвечает за активность этого фермента. Соответственно в этом гене мы выявляем разнообразные мутации.

У мужчин активность фермента снижена или отсутствует чаще, чем у женщин. У женщин нормальная активность фермента не означает, что пациентка здорова. Необходимо провести молекулярно-генетическое исследование. У мужчины основанием для более дорогого молекулярно-генетического исследования является низкая активность фермента. Если активность фермента нормальная, скорее болезни нет. В этом случае проводить какие-то более сложные тесты нет смысла, за исключением тех случаев, когда врач сомневается, и ему кажется, что диагноз Фабри достаточно вероятен, и он хочет иметь 100% гарантию что ее нет или наоборот она есть.

После того как поставлен диагноз болезни Фабри, пациента нужно лечить. Какие существуют методы лечения этой болезни?

Смысл основной в диагностике болезни Фабри определяется тем, что есть возможность ее лечения. Уже с начала 2000-х годов используется ферментозаместительная терапия. Это рекомбинантный фермент, который создан генно-инженерным методом, и который позволяет заменить пациенту его собственный фермент, которого не хватает. Еще раз повторяю, эта терапия используется уже на протяжении 15 лет, ее эффективность и безопасность признаны в большинстве стран мира, в том числе в России. Поэтому соответственно основной смысл в ранней диагностике болезни Фабри — это возможность эффективной терапии, которая позволяет задержать развитие поражения внутренних органов.

Ее желательно назначать как можно раньше, потому что если у человека уже имеются необратимые изменения, например, терминальная почечная недостаточность, то польза от такой терапии снижается. Восстановить функцию органа, если он склеразирован, т.е. замещен соединительной тканью, невозможно. Хотя на каких-то достаточно поздних этапах эта терапия оправдана, чтобы задержать развитие каких-то других проявлений болезни. Например, если у человека имеется поражение почек, терминальное, но у него есть сердце, есть центральная нервная система. Вот чтобы не прогрессировали изменения со стороны этих органов, соответственно он все равно нуждается в терапии.

Для лечения болезни Фабри есть 2 фермента, которые отличаются по методу производства. Это фактически препараты, которые представляют один и тот же фермент, но они отличаются по технологии производства, ряду фармакологических свойств, длительность введения и т.д. Сравнивать их достаточно сложно, потому что болезнь редкая и каких-то крупных исследований, где напрямую сравнивали бы препараты, практически нет. Но оба препарата прошли достаточно много клинических исследований, и соответственно их эффективность признана. В России зарегистрированы оба препарата, это означает, что наше министерство здравоохранения признает, что оба они эффективны и безопасны, и оба могут использоваться для лечения этой болезни.

В клинических исследованиях терапия обоими препаратами задерживала прогрессирование поражения почек, она благоприятно влияла на состояние сердца, не давала нарастать гипертрофии миокарда, показано было, что она уменьшала невропатическую боль, вот эти вот акропарестезии, улучшало качество жизни. Один из моих пациентов с болезнью Фабри, получающий лечение около года, отмечает, что значительно уменьшились боли. Если раньше он был вынужден постоянно пользоваться анагельтиками, то сейчас фактически обходится без них. Пациент заметил, что увеличилась выносливость, улучшилась переносимость физических нагрузок. Все это, конечно, связано с ферментозаместительной терапией.

Известно, что добиваться лечения пациентам с редкими заболеваниями очень сложно. Что произойдет, если болезнь Фабри не лечить?

Если не лечить, к сожалению, болезнь прогрессирует. У мужчин прогрессирует быстрее, у женщин медленнее. Но все равно итог печальный. Если у человека есть изменения в почках, соответственно у него постепенно нарастает почечная недостаточность, и в конечном итоге возникает необходимость заместительной почечной терапии, т.е. фактически это искусственная почка, гемодиализ, или трансплантации почки. Со стороны сердца соответственно нарастающая гипертрофия миокарда, она приводит к нарушениям ритма, появляются боли в сердце, развивается сердечная недостаточность. Со стороны центральной нервной системы – это возможно развитие инсульта у таких пациентов, хотя, к счастью, он встречается реже, чем поражение почек и сердца.

Расскажите о положении пациентов с болезнью Фабри в России.

Они ничем не отличают от других пациентов по большому счету. Отличаются причины болезни, но проявления не являются такими уникальными. Мы видим много пациентов с высыпаниями, с какими-то болям, с изменениями почек, сердца и т.д. Здесь, конечно, основная проблема – это трудность распознавания болезни, то что мы уже говорили. Врачи просто не знают болезни, соответственно не могут ее заподозрить, в принципе не представляют, чем она может проявляться. В этом случает, врач даже задуматься не может о болезни, потому что не имеет о ней какого-то реального представления.

Вторая проблема — это проблема лечения, потому что препарат дорогостоящий, и пациент сам за него не может платить. В России эта возможность существует, потому что лечение оплачивается государством. Когда установлен диагноз пациента, обращаются пациенты с редкими заболеваниями, их направляют обычно в какой-то федеральный центр, который занимается этой проблемой. На основании проведенного обследования делается вывод, что пациент нуждается в лечении. Дальше соответственно пациенты обращаются в местные органы здравоохранения, которые выделяют средства на его лечение, и пациент получает эту терапию. К сожалению, здесь тоже возникают проблемы, потому что не всегда терапию удается организовать адекватно, особенно если человек живет не в крупном городе, а в каком-то селе или небольшом центре.

Иногда пациентам приходится ездить за 100-200 километров от дома, что создает явные неудобства. Не всегда имеется возможность организовать амбулаторную помощь, и приходиться госпитализировать пациента на 1-2 дня ради инфузии, которая длится от 40 минут до 3 –х часов, в зависимости от препарата, хотя в принципе необходимости в госпитализации нет. Если пациент уже получает лечение, уже известна переносимость препарата, если очевидно, что он не вызывает каких-то проблем, то нет необходимости делать это в стационаре. В идеале это амбулаторное, и даже на дому можно это лечение организовать. Но могут возникнуть проблемы административного характера.

Как меняет жизнь человека болезнь Фабри?

Все зависит от проявлений болезни. Например, если у женщины эта болезнь развивается, но она долгое время никак не проявлялась. Предположим, пациентка до 50-60 лет может не иметь представления, что она больна. Когда болезнь проявляется, далеко не всегда это означает, что это связано с болезнью Фабри. Это не у всех пациентов. У некоторых болезнь проявляется теми или иными симптомами. У мужчин ситуация хуже, потому что у них качество жизни в результате заболевания снижается. Все происходит с детства. Особенно, если акропарестезии выражены, также беспокоит сыпь, как внешний дефект. Больной не может понять, с чем все это связано, это создает определенные психологические проблемы. Пациент на протяжении 10-20-30 лет не знает вообще, чем он болен, что с ним будет, чего ждать. Если все это сопровождается каким-то болевыми ощущениями, изменениями со стороны органов, какими-то изменениями в моче, развитием почечной недостаточности — все это приводит к существенным проблемам для пациента.

Правда ли, что проблемы усугубляются летом?

Мы столкнулись с такой проблемой. К нам летом госпитализировали пациента с болезнью Фабри и акропарестезиями. Пациента поместили в палату, которая выходила на солнечную сторону. У него фактически у нас в клинике усилились эти акропарестезии, его пришлось перевести в другую палату, где окна не выходят на юг, и там он почувствовал себя гораздо лучше.

Пациенты с болезнью Фабри не могут получить адекватного лечения в региональных больницах, просто потому что они могут быть единственными такими больными в практике регионального врача. Поэтому они стремятся попасть на лечение в клинику им. Тареева.

Наша клиника называется Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Евгения Михайловича Тареева. Е.М.Тареев — это выдающийся российский советский терапевт, который организовал нашу клинику, долгое время руководил ею. Сейчас клиникой заведует академик Николай Алексеевич Мухин.

Клиника относится к Первому медицинскому университету им. И.М. Сеченова. Традиционно одним из основных направлений нашей клиники были редкие болезни, пациенты с какими-то сложными, непонятными проблемами. Когда мы стали заниматься Фабри, это произошло несколько лет назад, для нас это было вполне естественно. Потому что есть большой опыт ведения пациентов с разными заболеваниями, в том числе системными.

Важно отметить, что наша клиника многопрофильная. У нас есть разные отделения: нефрологии, гепатологии, пульмонологии, ревматологии, соответственно есть специалисты разного профиля. Поэтому можно в рамках одного лечебного учреждения решать ряд проблем. Ну и плюс, еще раз повторяю, что мы относимся к Первому Московскому медицинскому университету им. Сеченова, поэтому у нас в университете есть любые фактически отделения, клиники, поэтому если возникают какие-то специфические проблемы со стороны нервной системы, лор органов и т.д., мы всегда имеет возможность пациента адекватно проконсультировать, обследовать, при необходимости предложить адекватное лечение.

Клиника им. Тареева находится в Москве. Могут ли получить лечение в вашей клинике пациенты из других городов?

Мы фактически является федеральном центром. Поэтому к нам обращаются пациенты из любых городов. При этом не обязательно какое-то специально направление. При желании пациент может приехать и обратиться в клинику, получить консультацию. При необходимости можем его госпитализировать и провести лечение, оказать реальную помощь.

Интервью — Ольга Павлова


Смотрите также




© 2012 - 2020 "Познавательный портал yznai-ka.ru!". Содержание, карта сайта.